[发明专利]一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。本发明具体公开了一种如通式I所示的氮取代的六元芳杂环酮类，或其药学上可接受的盐、前药、异构体、外消旋体、前体或溶剂合物。本发明的六元含氮芳杂环酮类化合物是一种高效、高选择性BRD4抑制剂，对关节炎、自身免疫性疾病或乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症和造血型系统肿瘤等疾病具有较好的治疗效果。本发还公开了如通式I所示化合物的制备方法及其用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的氮哒嗪酮类化合物及其医药用途。

背景技术

溴域蛋白是一个序列高度保守的蛋白大家族，可以特异性识别组蛋白中乙酰化的赖氨酸，调控下游基因的转录。人体一共含有61种溴结构域，分布于46种不同蛋白中，分成八大亚族，BET(溴结构域和额外C-末端结构域)为其中一个亚族，是一个很有潜力的药物靶点。

人体BET又分为四个亚型(BRD2、BRD3、BRD4、BRDT),每个亚型含有两个溴结构域(BD1、BD2)，以及一个额外C-末端结构域。其中，BRD2可以调控机体的能量平衡，和血脂异常或脂肪生成的非正常调控，炎症水平以及自身免疫疾病相关；BRD3结合乙酰化的GATA1，调控红血球靶标基因；BRD4对有丝分裂进行标记并且促进转录；BRDT只在睾丸中表达，对产生精子的基因表达非常重要。BRD2、BRD3与组蛋白上乙酰化的赖氨酸结合后可参与促进转录延伸，BRD4可以招募正转录延长因子b(P-TEFb)，使RNA聚合酶的磷酸化活化，调控下游基因的转录，比如c-Myc，C-Fos，cyclin D1以及cyclin D2等。研究显示，人类许多疾病都与BRD4蛋白有着密切的关系，如肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染等。其中，与BRD4蛋白相关的肿瘤包括乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症和造血型系统肿瘤。因此，开发抑制溴域与组蛋白上乙酰化的赖氨酸残基结合的药物可以有效的用于治疗肿瘤等炎性疾病。

发明内容

本发明提供了与现有技术部分不同的BRD4抑制剂，其结构式如通式I所示：

其中，R^l为C₁-C₃烷基或C₃-C₆环烷基；

Z为N或C(R⁴)，其中R⁴为氢或C₁-C₃烷基；

X为O或N(R⁵)，其中R⁵为氢或C₁-C₃烷基；

W为C₁-C₄烷基、未取代或R⁶取代的C₃-C₆环烷基；

R⁶为-COOH、-CON(R^6-1)₂、-OR^6-2、-N(R^6-3)C(O)R^6-4、或、-N(R^6-5)S(O)₂R^6-6

R^6-1和R^6-2独立地选自选自氢、C_1-C₃烷基、或、C_1-C₃卤代烷；