[发明专利]一种头孢西丁的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢西丁的制备方法，包括：向原料水溶液中加入二氯甲烷，再加N,N’‑二苄基乙二胺二醋酸盐水溶液，过滤得到中间体1，将中间体1加入到二氯甲烷中，加氯磺酸异氰酸酯反应，反应结束后酸解，加入碳酸氢钠调节PH至8，加入甲醇钠的甲醇溶液，反应结束后加入碳酸氢钠调节PH至8，水相活性炭脱色后加酸调节ph至4析晶，过滤烘干得头孢西丁。本发明使中间体始终成盐，避免了缩合副反应，减少中间体处理，较好控制产品收率和纯度。

技术领域

本发明涉及一种头孢西丁的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

头孢西丁钠，化学名称为：（6R,7S）-3-氨基甲酰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-7β-[2-(2-噻吩基)乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素，属于第二=代头孢类抗生素。头孢西丁钠对革兰氏阴性杆菌有较强的抗菌作用，抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床上主要用于上述敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。

随着β-内酰胺类抗生素的广泛应用甚至滥用，刺激了细菌产生β-内酰胺酶的能力，从而导致耐药性问题日趋严重。由于头孢西丁钠7α位的甲氧基存在，使其对β内酰胺酶相对一般的头孢菌素具有较强的抵抗性，这一点也是头霉素类抗生素的共性。

目前公开文献报道头孢西丁的合成路线有很多种，但实现工业化生产都存在一定的问题。

美国专利文献US 4297488：以头霉素C为原料，通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基，然后经过脱保护基反应得到头孢西丁，该方法虽然路线简单，但是原料头霉素C发酵水平低，难以如头孢菌素C一样实现工业化生产，使得该路线成本过高。实际上目前市场上唯一工业化的头霉素母核只有7-MAC，全称为7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。

WO2004083217：以头孢噻吩为原料，经甲基化、水解和氨甲酰化而得到头孢西丁。该方法实用性强，是目前生产头孢西丁的首选方法。

头孢西丁结构如下：

专利CN1047230956公开了一种头孢西丁的制备方法，问题是中间体步骤多，反应条件苛刻，后处理麻烦，收率略低。

发明内容

本发明针对现有工艺的不足，提供了头孢西丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)向去乙酰基头孢噻吩钠盐的水溶液中，加入二氯甲烷，控温25℃加入N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐，析出中间体1，继续降温至0℃，过滤得到中间体1；

2)将中间体1加入到二氯甲烷中，控温-40℃，加入氯磺酸异氰酸酯，然后加入稀盐酸升温至10℃进行水解，水解完后过滤，滤液加入碳酸氢钠溶液调节PH值至7-9，降温至-30℃，滴入甲醇钠的甲醇溶液，反应完毕后，加入碳酸氢钠溶液调节ph值至8，水相活性炭脱色后，加入稀盐酸调节ph值至4，0℃析晶，过滤，滤饼烘干得到头孢西丁。

优选的，所述N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐与原料的摩尔比为1:1。

优选的，所述甲酰化反应温度为-30—50℃，在该温度范围内甲酰化产率高，副产物少，收率高，温度过高或者过低会使反应不完全，副产物增多。

优选的，所述碳酸氢钠溶液为10wt%。

优选的，所述甲氧化反应的PH值为7-9，PH值过低会形成内脂，PH过高反应进行不完全。

优选的，氯磺酸异氰酸酯与原料的摩尔比为1:1。