[发明专利]一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法

说明书

本发明公开了一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法，本发明所述的利巴韦林的雾化吸入用溶液，每ml溶液中包括：1)0.005‑5g利巴韦林或者其可用药用盐；2)0.1‑0.5mg等渗剂；3)0.2‑0.8mg缓冲盐；4)0.3‑4.0mg渗透促进剂；5)0‑50mg环糊精；6)0.1‑1.0mg溶媒；其他为注射用水。本发明创新性的使用磷脂作为渗透促进剂提高了药物在液态下的溶解性、渗透促进剂提高了在呼吸道尤其是肺泡内的递送比例、加速吸收。该药物制剂提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确，药品质量优质、稳定，临床应用安全、简捷的治疗药品和治疗方案。

技术领域

本发明属于制剂学领域，具体涉及一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法。

背景技术

利巴韦林是一种人工合成的化学物质，又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，属于合成核苷类药，对许多DNA和RNA病毒有抑制作用，由ICN制药公司在1970年由Witkowski等成功首次合成。是具有广谱抗病毒活性的核苷类药物，对流感病毒、疱疹病毒、腺病毒、麻疹均有较强的抑制作用，能竞争性抑制肌苷单磷酸脱氢亚酶，阻碍病毒核酸的复制合成。国外上市的利巴韦林剂型为口服剂型、喷雾剂型，而国内注射液剂型占据较大市场。美国利巴韦林雾化吸入溶液商品名为：VIRAZOLE(6GM/VIAL)，由VALEANTPHARM INTL公司注册申请，与1985年12月31号获得FDA批准，被列为RLD，作为气雾罩中给药，儿童使用剂量最高为20mg/日。利巴韦林气雾剂每揿含量为0.5mg，按照说明书中最大每日暴露量计算，每日儿童用量不超过40揿，总量为20mg。美国上市产品为雾化吸入产品，主要分布为肺部，吸收面积较大，国内审批上市的气雾剂则为口咽鼻等局部用药。

国外市场为无菌粉末(复溶后)雾化吸入剂，由于利巴韦林雾滴能够直接作用于病灶，在局部形成较高的药物浓度，它比口服给药和注射给药形式的局部药物浓度要大，疗效显著。现有技术，是将利巴韦林粉剂，临用前水化复溶，间接配制成雾化吸入溶液，再对患者进行雾化吸入治疗，存在生产成本高、操作复杂、容易导致剂量使用不当，包装规格较大(6g/瓶)，易造成二次污染等问题。

大部分的气雾系统给沉积于肺中的比率约为10-20％,举例来说，若使用正确的技巧，使用定量吸入器喷出的200μg药物中，只有20-40μg到达肺部，而其余的部分皆丧失于口咽、设备中、周围环境中以及随呼出的气体排出。图1是不同的气雾装置药物流失在口咽、设备中、以及呼出的气体/环境中的比率，发现不同的设备形式其药物沉积于肺中的比率是相近的。由于利巴韦林的给药剂量较高，在治疗某些严重传染性疾病如新冠病毒(2019-CoV)或者其他病毒时，需要按照较大剂量(如500mg-6克)给药，虽然如此大的剂量，但是能够传递到肺泡的依然有限，大部分药物将沉积、吸附在上呼吸道，因此，需要优化其空气动力学粒子特性，确保雾化后的颗粒有适宜的粒径、恰当的质量、足够的液滴动能将更多药物递送到深层肺泡(如新冠病毒等在深层肺泡内藏匿较多，需要肺泡深层灌注法方可以检出核酸阳性。这就进一步加大了诊疗难度，需要对现有的雾化递药制剂进行改良)，同时，到达肺泡内的液滴，有部分又可以随着呼气而被呼出体外，导致药物的损失。