[发明专利]立体和大位阻二硫醚化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，公开了一种构建立体和大位阻二硫醚化合物(III)的合成方法，在反应溶剂中，以N‑二硫邻苯二甲酰亚胺(I)和具有alpha氢的酯(II)为反应原料，以路易斯碱或者金鸡纳碱为催化剂，在特定温度条件下，高收率得到多种具有季碳中心的立体和大位阻二硫醚化合物(III)。本发明合成方法原料易得价廉，反应操作简单，反应条件温和，产率较高，官能团耐受性良好。本发明实现了一些药物分子，生物小分子，荧光分子的二硫连接和修饰，得到了一些手性二硫醚化合物，为药物化学特别是ADC药物的连接提供了一种快速稳定的连接方式，有望在药物化学领域得到广泛应用。

技术领域

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一类立体和大位阻二硫醚化合物及其合成方法和应用。

背景技术

二硫醚类化合物是一类非常重要的化合物，它广泛存在于各类天然产物、医药、农药、材料中，并且在抗体药物偶连体(ADCs)中是一类重要的可切断的连接子，用于连接抗体和小分子药物。大位阻二硫醚由于结构的特殊性，其作为连接子的稳定性更高，因此在ADC药物应用更为广泛，其中MylotargandBesponsa就是使用大位阻二硫醚为连接子开发的临床ADC抗癌药物。

现有方法合成大位阻的二硫醚通常需要利用叔硫醇跟活化的巯基化合物反应，然而由于已知的叔硫醇结构十分有限，使得立体的大位阻二硫醚的丰富性以及结构的变化无法顺利实现；另一方面，高度活化的巯基化合物对水，热，光等较为敏感，不易存放，也限制了大位阻二硫醚在生物学和药学领域的应用。因此，从一些结构简单、商业大量可得的原料快速高效构筑立体大位阻二硫醚显得尤为重要。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明创新性地提出了一种在路易斯碱的催化条件下，利用稳定易得的碳亲核试剂的亲核取代反应直接由三级羧酸酯(II)和亲电试剂N-二硫邻苯二甲酰亚胺(I)高效高选择性地构建立体和大位阻二硫醚化合物的方法。本发明的合成方法简单，原料廉价易得，底物普适性广，产率较好。

本发明提出的立体和大位阻二硫醚化合物的合成方法，在反应溶剂中，以式(II)三级羧酸酯、式(I)N-二硫邻苯二甲酰亚胺为反应原料，在催化剂的作用下进行亲核取代反应，得到具有季碳中心的式(III)立体和大位阻二硫醚化合物；所述反应过程如下反应式(a)所示：

以上反应式(a)中，其中，R是芳香基(包括苯基)、取代芳香基(包括取代苯基)、杂环基、取代杂环基、苄基、取代苄基、烷基(支链烷基、环烷基)、取代烷基、取代烷基烯基、炔基、半胱氨酸衍生物、巯基葡萄糖衍生物、卡托普利衍生物、或吲哚美辛衍生物；R¹，R²分别独立地选自芳香基(包括苯基)、取代芳香基(包括取代苯基)、烷基、茚酮、取代茚酮、茚酮衍生物、环戊酮、四氢萘酮、环己基、环戊基、环丁基、偕二甲基、或偕二苯基；R³为烷基、取代烷基、氨基酸衍生物、巯基糖衍生物、鬼臼毒素衍生物、生育酚衍生物、荧光素衍生物、香豆素衍生物、半乳糖衍生物、脲苷衍生物、或青蒿素衍生物。

优选地，R是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羧基取代苯基、4-硼酸取代苯基、2-萘基、1-萘基、2-噻吩基、苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基、环己基、烯丙基、炔丙基、羧基取代烷基、羟基取代的烷基、半胱氨酸衍生物、巯基葡萄糖衍生物、卡托普利衍生物、吲哚美辛衍生物；R¹，R²分别独立地选自茚酮、取代茚酮、茚酮衍生物、环戊酮、四氢萘酮、环己基、环戊基、环丁基、偕二甲基、偕二苯基；R³为甲基、异丙基、叔丁基、1-金刚烷基、甘氨酸衍生物、巯基糖衍生物、鬼臼毒素衍生物、生育酚衍生物、荧光素衍生物、香豆素衍生物、半乳糖衍生物、脲苷衍生物、或青蒿素衍生物；R¹，R²可以相同也可以不同，R¹，R²可以是但不仅仅局限于如上取代基。