[发明专利]靶向PSMA的双苯并噻二唑类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种靶向PSMA的双苯并噻二唑类化合物及其制备方法与应用。化合物的结构如式(I)或式(II)所示：本发明提供的苯并噻二唑类衍生物对PSMA蛋白具有高亲和力，可用于制备靶向PSMA蛋白的荧光分子探针，以实现对前列腺癌的早期诊断，也可用于前列腺癌切除术中的荧光术中导航或清扫。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种靶向PSMA的双苯并噻二唑类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

前列腺癌是发生在前列腺上的一种恶性肿瘤，是男性泌尿系统中最为常见的一种恶性肿瘤。根据调查，在2018年，全世界前列腺癌的发病率占所有癌症的7.1％，位列第三位，死亡率为3.8％。在男性中，前列腺癌的发病率可达13.5％，仅次于肺癌 (14.5％)，死亡率为6.7％。

目前对于前列腺癌的首选治疗方法依然是手术切除。但是由于前列腺附近的组织、神经以及血管分布较多且较为复杂，同时，肿瘤的病灶与正常组织很难进行完全的区分。因此如果选择扩大切除，将有可能会对附近的神经造成损伤，从而导致患者在术后出现诸如：尿频、尿失禁和性功能勃起障碍等手术的后遗症，影响患者的生活质量。如果选择在手术中对相关神经进行保留，则可能会导致肿瘤组织有所残留，增加病人肿瘤转移、扩散的几率，降低疾病的预后。因此如果能在手术中，对于肿瘤组织进行准确的成像，使其与正常组织有明显的区分，引导医生对肿瘤进行完成的切除，同时最大程度的保留正常的神经与组织，将会对患者的预后以及生活质量有重要的意义。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种在前列腺上皮细胞表达的II型跨膜蛋白。在前列腺癌细胞中，PSMA会过度表达，且其表达程度与疾病的分期和gleason分级有良好的相关性。因此开发靶向于PSMA的探针对于前列腺癌的诊断、检测与辅助治疗有十分重要的意义。

目前，靶向PSMA蛋白的荧光探针已有所报道，但是均存在探针的发射波长较短的问题。目前为止，发射波长处于近红外二区的PSMA探针尚未有报道。与近红外一区(650nm-950nm)相比，近红外二区荧光探针具有穿透能力强，散射弱，分辨率高，组织自发光弱，信号分辨率高等优点。而与其他成像手段(如正电子发射型计算机断层显像、单光子发射计算机断层成像)相比具有成像时间短、价格低廉、无辐射损伤等优点，因此十分适用于术中引导及残余肿瘤组织清扫等技术。

发明内容

本发明的目的是提供一种靶向PSMA的双苯并噻二唑类化合物及其制备方法与应用。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种靶向PSMA的双苯并噻二唑类化合物，其结构如式(I)或式(II)所示：

式(I)或式(II)所示化合物的荧光发射波长处于近红外二区(1000nm-1700nm)。

第二方面，本发明提供式(I)或式(II)所示化合物的衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式(I)或式(II)所示化合物的药用可接受的盐、酯或酰胺类化合物。

第三方面，本发明提供前列腺癌及相关疾病的诊断或检测试剂，有效成分为式(I)或式(II)所示化合物和/或它们的衍生物。

第四方面，本发明提供靶向PSMA的荧光探针，有效成分为式(I)或式(II)所示化合物和/或它们的衍生物。

第五方面，本发明提供式(I)或式(II)所示化合物和/或它们的衍生物的以下任一应用：

i)用于制备前列腺癌及相关疾病的诊断或检测试剂；

ii)用作靶向PSMA的荧光探针；

iii)用于诊断或检测前列腺癌；

iv)用于前列腺癌切除术中术中导航或清扫。