[发明专利]酰胺类化合物及其在制备神经炎症抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及药物学领域，尤其涉及一种式(I)所示的酰胺类化合物、其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物及其在制备神经炎症抑制剂中的应用。本发明还公开了式(I)所示的酰胺类化合物、其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物在制备预防和/或治疗神经炎症导致的神经退行性疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物学领域，尤其涉及一种酰胺类化合物及其在制备神经炎症抑制剂中的应用。

背景技术

炎症是器官的第一反应发病机制。神经炎症是中枢神经系统(CNS)的自我防御反应，保护人体免受伤害性刺激，并启动愈合过程。但是，慢性神经炎症可能成为一系列神经退行性疾病的致病因素，如帕金森病、阿尔茨海默病、缺血脑脑卒中、多发性硬化和艾滋病相关痴呆症等。

目前已经证明激活的神经胶质细胞在神经退行性疾病中发挥了重要作用。胶质细胞广泛分布于中枢和周围神经系统，在中枢神经系统(CNS)中胶质细胞主要包含星形胶质细胞、少突胶质细胞(与前者合称为大胶质细胞)和小胶质细胞等。其中，小胶质细胞是大脑的旁核巨噬细胞，约占所有胶质细胞的10％，是中枢神经系统的主要免疫细胞，它们是抵御微生物入侵和伤害的第一道防线，在中枢神经固有免疫反应中起着关键作用。

在正常成年脑组织中，小胶质细胞处于静息状态，在神经退行性条件下，小胶质细胞可被损伤的神经元细胞产生的各种神经毒性因子激活，当小胶质细胞被激活时，它们在中枢神经系统中成为炎性细胞，通过产生促炎介质和神经毒性化合物而参与神经元变性。小胶质细胞的活化也可以观察到在脑损伤和暴露于脂多糖(LPS)、干扰素(IFN)-γ或β-淀粉样蛋白后的反应。活化的小胶质细胞具有产生促炎细胞因子和神经毒性介质的能力，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、白细胞介素(IL-1β)、IL-6和自由基如一氧化氮(NO)和超氧阴离子等，这些促炎细胞因子和神经毒性介质被认为促进神经炎性疾病的神经元损伤。还有研究报道激活的小胶质细胞能促进了发育中小鼠小脑浦肯野细胞的死亡，选择性清除小胶质细胞可强烈抑制浦肯野细胞死亡，这表明小胶质细胞可能在神经退行性疾病条件下可加剧神经元细胞死亡。综上所述，由于小胶质细胞的炎症活化常在神经元损伤中观察到，并积极参与一些神经退行性疾病的发生和发展，因此抑制小胶质细胞活化和及其引起的神经炎症可能是神经退行性疾病的有效治疗途径。

目前文献已经报道了许多化合物如以丙咪嗪、阿米替林和曲唑酮等抗抑郁药，金莲花提取物OGA，m-CPP，非甾体抗炎药和甾体衍生物(最优化合物18b，IC₅₀(μM)＝8.546±0.932)等，可抑制LPS诱导NO生成。目前很多科研工作者都致力于开发新型的对细胞安全性高的神经炎症抑制剂。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种酰胺类化合物及其在制备神经炎症抑制剂中的应用，本发明公开了一类新的式(I)所示的酰胺类化合物及其衍生物，该类化合物可用于制备神经炎症抑制剂，对LPS诱导的NO有着强大的抑制作用，且几乎不产生细胞毒性。

本发明公开了一种式(I)所示的酰胺类化合物、其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：

其中，n₁和n₂分别独立地选自0或1；

A选自取代或未取代的C6-C10芳环或C4-C8脂族环；其中取代的C6-C10芳环上的取代基为卤素和/或C1-C8烷基；

B选自C6-C10芳环；

R选自C1-C8烷基、C2-C10炔酰基、C2-C8烷酰基或C2-C10烯酰基。

优选地，n₁和n₂均为0。