[发明专利]一种制备沙格列汀的方法

说明书

本发明公开一种制备沙格列汀的方法，属于药物合成技术领域，本方法的步骤包括：(a)将式Ⅰ化合物上酰胺转化为氰基并脱去Boc基团得到式Ⅱ化合物；(b)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物缩合得到式Ⅳ化合物；(c)将式Ⅳ化合物上Boc基团脱除得到式Ⅴ化合物。本发明提供的制备方法通过选择不同的原料和反应试剂，改变工艺路线，从而将成盐、缩合、氰基化和脱保护四步工序缩短为氰基化、缩合和脱保护三步工序；同时氰基化和缩合反应均在室温条件下实现，降低了对反应条件的要求，可实现工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备沙格列汀的方法。

背景技术

沙格列汀(Saxagliptin)，商品名称Onglyza，化学名为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7J癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.O]己烷-3-腈，是由Bristol-Myers Squibb公司与Astra Zeneca公司联合开发，2009年7月经FDA批准上市，是一种高选择性、可逆性的竞争性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，耐受性好且不引起肥胖，临床用于治疗2型糖尿病。

沙格列汀的合成方法报道较多，多数关于其合成的文献主要采用金刚烷氨基酸衍生物和氨甲酰基四氢吡咯衍生物酰胺化反应后，伯酰胺基团经三氟乙酸酐脱水形成氰基，最后在酸性条件下脱去叔丁氧羰基(Boc)保护基团得到目标化合物。

原研公司发表的文献(Org.Process.Res.Dev,2009,13,1169-1176)中报道的工艺路线，式Ⅰ化合物与甲磺酸反应，脱去Boc基团后成盐得到中间体1，与原料B缩合得到中间体2，然后在三氟乙酸酐和烟酸乙酯作用下发生脱水反应，脱去三氟甲磺酰基得到中间体3，最后脱去Boc基团得到沙格列汀。该工艺生成沙格列汀包括四步工序：成盐、缩合、氰基化和脱保护，具体工艺路线如下所示：

从上述沙格列汀合成路线中可见，该工艺中由式Ⅶ化合物制备式Ⅳ时使用了烟酸乙酯，烟酸乙酯难以除去，在该工艺中需要先加入四甲基乙二胺(TMEDA)，经水洗去除三氟乙酸，再加入稀盐酸洗去除烟酸乙酯，经过反复多次萃取，才能去除烟酸乙酯，不适合工业化操作；并且使用三氟乙酸酐和烟酸乙酯会产生较多的副产物，包括三氟乙酸酐与羟基生成酯基，或叔丁氧羰基脱除的产物。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种制备高收率、高纯度的沙格列汀的方法，该方法的工艺路线短且副反应少，操作简单，反应条件温和，适合规模化生产。

本发明提供的技术方案如下：

一种制备沙格列汀的方法，包括如下步骤：

(a)、将式Ⅰ化合物上酰胺转化为氰基得到式Ⅱ化合物；

(b)、将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物缩合得到式Ⅳ化合物；

(c)、将式Ⅳ化合物上Boc基团脱除得到式Ⅴ化合物；

反应式如下：

进一步地，所述步骤(a)的反应为式Ⅰ化合物在有机碱的条件下与芳基磺酰氯反应经酸化生成式Ⅱ化合物。

作为一种实施方式，所述步骤(a)包括如下操作：将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，在室温下，加入有机碱和芳基磺酰氯，搅拌反应1-12小时，优选为3-5小时，然后经萃取分离，将有机相溶解于盐酸和乙醚混合溶液中，搅拌5-12小时，优选为8-10小时，除去溶剂，得到式Ⅱ化合物。

更进一步地，所述有机碱为亲核性有机碱，包括喹啉和吡啶，优选为吡啶。

更进一步地，所述芳基磺酰氯优选为苯基磺酰氯。

更进一步地，式Ⅰ化合物、苯基磺酰氯和有机碱的摩尔比为1∶1∶2.2-2.5。