[发明专利]一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法

说明书

一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法,该发明包含法匹拉韦和增溶剂磺丁基醚‑β‑环糊精钠，还可以包含酸碱调节剂,该发明可耐受终端灭菌，安全性，稳定性良好。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是由富山化学工业株式会社研制的一种RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药物，于2014年7月在日本上市，剂型为片剂，规格为200mg/片，用于治疗新发或者复发的流感病毒感染。

法匹拉韦如下面的结构式所示：

法匹拉韦在细胞内被代谢为核糖三磷酸体(法匹拉韦RTP)，法匹拉韦RTP选择性抑制流感病毒的复制关联的RNA聚合酶，其人源性RNA聚合酶的抑制作用IC₅₀值为905μml/L。鉴于此，为了在体内达到较高的血药浓度，法匹拉韦口服片剂的服用剂量较大，单日剂量可高达3200mg/天，分两次服用，每次服用1600mg，相当于8个剂量单位(8片)。这对儿童、老年等患者及吞咽困难患者的服药造成很大困难，患者的依从性难以保证。因此，公众寻求可以显著提高患者给药依从性，起效迅速，生物利用度更高，安全，稳定的注射剂型。

然而，开发法匹拉韦的供注射剂型却存在巨大挑战，其原因是：1)法匹拉韦在广泛pH范围内的水介质中溶解度低，药物溶液室温放置，或经配伍后容易结晶析出；2)法匹拉韦水溶液的稳定性欠佳，尤其是在碱性水溶液中容易发生碱降解，产生有关物质6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸。该有关物质含量增加会导致药液发生颜色变化，且影响给药安全性。

因此，目前公开的所有专利技术手段，都是将法匹拉韦开发为供注射用冻干粉针剂。例如专利TW201934539A报道了一种注射用法匹拉韦钠盐冻干制剂的制备方法，该发明人使用氢氧化钠与法匹拉韦成盐后，通过常规方法制备了法匹拉韦钠冻干制剂，但是该冻干制剂复溶性极差，影响临床使用便利性。专利CN103209967A则披露了一种注射用法匹拉韦葡甲胺盐的冻干制剂，形成的化合物具有优异的复溶性，克服了钠盐冻干难以复溶的问题。

但是，本领域技术人员仍然期待发现一种可直接静脉给药的法匹拉韦液体注射剂，不仅仅因为相较于冻干制剂，注射液的临床使用更加方便快捷，而且其生产工艺更加简单，生产周期更短，生产成本更低。当然，任何这种静脉制剂必须在产品的保质期内显示化学和物理稳定性。

发明内容

法匹拉韦是一种弱酸性、水溶性差的药物，酸性和中性热水溶液的溶解度仅为5mg/mL，且溶液室温放置容易结晶析出。虽然在碱性条件下溶解度略有增加，但是其在强碱性条件下不稳定，容易发生碱降解，且其碱性水溶液的溶解度仍然不能满足静脉给药剂量。

开发供静脉注射的法匹拉韦注射液的前提是：1)足够的增溶效果，期望药液浓度达到30mg/mL或更高；2)足够的溶液稳定性，期望药液呈中性或弱碱性，防止或抑制碱性降解产物的产生。

本发明人通过实验发现：改性β-环糊精，特别是磺丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)对法匹拉韦具有良好的增溶作用。本发明人测定了水和碱化磺丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)水溶液中，不同磺丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)浓度下对法匹拉韦饱和溶解度的pH依赖性影响，结果见图1。在pH 7.0和8.5时，随着磺丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)浓度的升高，法匹拉韦溶解度非线性升高。当磺丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)浓度达到400mg/mL时，即使在中性溶液(pH 7.0)中，法匹拉韦的浓度也能够达到期望浓度30mg/mL。