[发明专利]一种替米考星的制备方法

说明书

本发明涉及制药工程领域，尤其涉及一种替米考星的制备方法。包括以下步骤：在一定温度条件下，以泰乐菌素酒石酸盐与3，5‑二甲基哌啶为原料，使其两者在极性溶剂介质中发生Mannich缩合反应，得到中间态物质，将中间态物质经过还原后得到中间体，中间体经脱糖后即可得到替米考星。本发明克服了现有技术中的替米考星制备方法需要用到较多催化剂，同时催化剂易掺杂到产物中导致纯度较低的缺陷，因此本发明与现有技术相比采用了不同的合成路线，在省略了催化剂的条件下，能够高效地合成了替米考星；同时有效减少反应时间，从而提升了替米考星的生产效率，并且合成得到的替米考星纯度更高。

技术领域

本发明涉及制药工程领域，尤其涉及一种替米考星的制备方法。

背景技术

替米考星是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，化学名称为4A-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脱氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(顺式：反式)]泰乐菌素，分子式C₄₆H₈₀N₂O₁₃，分子量869.15。替米考星的抗菌谱与泰乐菌素相似，但在抗出血败血性巴斯德氏菌(英语：Pasteurellamultocida)和溶血性巴斯德氏菌方面有增强作用。20世纪80年代开发成功，最初使用ChemicalbookEL-870作为代号，其制剂有替米考星可溶性粉、预混剂(20％)、注射液。1990年在多数欧洲国家获得批准，1992年在美国获得批准，并收录于美国药典。中国国内也已经有一些企业获得批准生产替米考星。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治。尤其是畜禽呼吸道疾病，如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。

替米考星是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物，该胺化反应采用以甲酸作催化剂的Leuckart-Wallach反应，能获得收率很高的替米考星。例如申请号为CN201110403191.2的一种替米考星的制备方法，以磷酸泰乐菌素为原料，醇为溶剂，在65-97℃下以无水甲酸为催化剂与3，5-二甲基哌啶反应，反应完全后得到中间体20-二氢-20-脱氧-(3，5-二甲基哌啶-1-基)泰乐菌素，浓缩溶剂，残余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，磷酸泰乐菌素与醇的质量体积比为1：2-10，磷酸泰乐菌素与3，5-二甲基哌啶与无水甲酸的质量比为1：0.11-0.17：5.6-8，磷酸泰乐菌素与0.1N硫酸溶液的质量体积比为1：2-6。该发明能够解决现有技术的不足，提供一种生产方法易于控制、收率高、生产成本低廉的方法，但是这种传统的方法也存在不足之处，例如其在反应过程中需要使用较多的甲酸催化剂，但是甲酸催化剂在反应结束后形成的盐仍然会掺杂在产物中，导致最终得到的产物纯度较低。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中的替米考星制备方法需要用到较多催化剂，同时催化剂易掺杂到产物中导致纯度较低的缺陷，提供了一种无需催化剂也能合成替米考星的制备方法，该方法还能够有效提高替米考星的纯度。

为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种替米考星的制备方法，包括以下步骤：

(1)在一定温度条件下，以泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶为原料，使其两者在极性溶剂介质中发生Mannich缩合反应，得到中间态物质；

(2)将中间态物质经过还原得到中间体；

(3)中间体经脱糖后得到替米考星。

本发明中的反应路径如下式(Ⅱ)所示：