[发明专利]一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用，所述Mytoxin A前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合。本发明所涉及的Mytoxin A前药相比于原药，能够在空间结构上钝化原药的药物活性位点，能够显著降低其对细胞的毒性，并能够选择性地在癌细胞中被激活。且其制备方法简单，制备得到的产物具备高化学纯度以及较高的收率。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用，尤其涉及一种毒副作用低的Mytoxin A前药及其制备方法和应用。

背景技术

化疗药物通常具有较大的毒副作用，这限制了药物用量及其适用范围，进而导致癌症复发或转移。Mytoxin A是真菌的次级代谢产物，由于Mytoxin A具有较高的化学毒性，所以其药物副作用很大，通常导致具有较窄的药物治疗窗口。为了克服上述弊端，前药激活是一种有效的策略，将Mytoxin A原药经过化学结构修改制成Mytoxin A前药，前药具有较低的化学毒性，在体内经过化学或酶等作用分解释放出原药发挥药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又可以克服原药的毒副作用。

生物正交反应是指一类可以在活体细胞内进行并且对生命体本身不产生影响的化学反应。目前，基于反式环辛烯醇(TCO)和四嗪(Tetrazine)的逆电子需求的狄尔斯–阿尔德反应(Diels-Alder reaction)，反应速度快、特异性强，是一类发展迅速的生物正交反应，可以较好地适用于活体内前药激活策略。

目前现有技术中并没有一种很有效的针对Mytoxin A的改性策略，使其既能够保持或增强Mytoxin A原药的药效，又可以克服MytoxinA原药的毒副作用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种Mytoxin A前药及其制备方法和应用，尤其提供一种毒副作用低的Mytoxin A前药及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种Mytoxin A前药，所述Mytoxin A前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合：

所述至少两种的组合例如式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物的组合、式(Ⅰ)化合物与式(Ⅲ)化合物的组合、式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

在本发明中，将式(Ⅰ)所示的化合物命名为剪切型TCO轴向异构体-Mytoxin A(或简称为TCO_dax-Mytoxin A)；将式(Ⅱ)所示的化合物命名为剪切型TCO平面异构体-MytoxinA(或简称为TCO_deq-Mytoxin A)；将式(Ⅲ)所示的化合物命名为偶联型TCO轴向异构体-Mytoxin A(或简称为TCO_lax-Mytoxin A)；将式(Ⅳ)所示的化合物命名为偶联型TCO平面异构体-Mytoxin A(或简称为TCO_leq-MytoxinA)。

本发明所涉及的MytoxinA前药是将式(Ⅴ)所示的MytoxinA用反式环辛烯醇(TCO)进行改性得到的产物，其结构明确。当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，MytoxinA前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应。对于剪切型TCO改性得到的Mytoxin A前药，TCO被快速去除而释放原药Mytoxin A；对于偶联型TCO改性得到的Mytoxin A前药，TCO能够连接到纳米组装体而得到包含Mytoxin A的纳米药物，这种纳米药物逐渐被细胞降解而释放原药Mytoxin A，可以作为缓释型纳米药物。因此，本发明提供的Mytoxin A前药能够显著降低原药Mytoxin A对细胞的毒性，进而缓解化疗药物的毒副作用。