[发明专利]三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种三唑类CYP51‑HDAC双靶点抗真菌化合物，具有以下结构通式：R选自以下结构中的一种：本发明的三唑类CYP51‑HDAC双靶点抗真菌化合物通过在传统三唑类药物结构中引入HDAC抑制剂片段，获得了一系列CYP51‑HDAC双靶点抑制剂，这些化合物不仅对唑类敏感真菌有效，更重要的是对唑类药物耐药真菌也具有优秀的体内外活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物及其药学上可接受的盐类，以及制备方法，化合物具有抗真菌活性，可用于治疗真菌感染类疾病。

背景技术

近年来，系统性真菌感染发病率呈现上升趋势，尤其是在器官移植、肿瘤、HIV等患者中，死亡率居高不下，其中白念珠菌(Candida albicans)、新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)和烟曲霉菌(Aspergillus fumigates)是目前发病率和死亡率最高的三大致病真菌。

目前，临床上有四类药物用于治疗系统性真菌感染：多烯类(两性霉素B)、核酸类(5-氟胞嘧啶)和唑类(氟康唑、伊曲康唑等)。其中唑类药物如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等是临床上治疗系统性真菌感染的一线药物。尽管这些药物使得系统性真菌感染从预防到治疗都取得了很大进展，但耐药真菌的产生，给系统性真菌感染的治疗提供了巨大的挑战。

因此，研发全新结构类型、作用机制和抗耐药的抗真菌药物十分重要。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物。

本发明的第二个目的是提供一种所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物在制备抗真菌类药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，具有以下结构通式：

R选自以下结构中的一种：

其中，

m为0～10，n为0～10；

R₁为氢、取代或未取代烷基或取代或未取代环烷基；

X为O、S、N、取代或未取代烷基、取代或未取代杂烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基；

Y为取代或未取代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基；

Z为取代或未取代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基。

较优选的，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物中，

m为0～10，n为0～10；

R₁为氢、取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C3～20环烷基；

X为O、S、N、取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20杂烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基；

Y为取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基；

Z为取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基。

更优选的，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物中，