[发明专利]磁共振造影剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种磁共振造影剂及其制备方法和应用，涉及核磁共振造影剂领域。本发明的磁共振造影剂由具有式I结构特征的化合物的制备而成；本发明的磁共振造影剂还可以具有式II结构特征的化合物或其药学上可接受的盐，其中，M₁为顺磁性金属Mn、Fe、Eu或Dy的+2价离子，或Mn、Fe、Eu或Dy的+3价离子；M₂为Na⁺、K⁺或葡甲胺阳离子；当M₁为+2价离子时，a＝2；当M₁为+3价离子时，a＝3。本发明的磁共振造影剂具有水溶性好、弛豫效率高、毒副作用低等特点。

技术领域

本发明涉及核磁共振造影剂领域，特别是涉及一种磁共振造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)是核磁共振技术在医学领域的应用。与其它医学影像成像方法相比，具有高软组织对比度、多参数多序列成像和无电离辐射伤害等优点。目前，临床磁共振增强扫描检查中，近50％磁共振扫描会用到基于稀土金属钆(Gd³⁺)的磁共振造影剂。对人体来说，钆(Gadolinium)是外源性金属。游离的Gd³⁺有剧毒，在体内分布于骨骼和肝脏中，并可迅速导致肝脏坏死。自1988年马根微显(Bayer)FDA获批后，钆基造影剂(Gadolinium-based contrast agents，GBCA)临床应用30年来，其肾源性系统纤维化(Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF)和钆离子脑沉积(Gadolinium Retation)安全性问题日益凸显。

2006年，美国食品和药品管理局(FDA)陆续发现，肾功能不全患者(肾小球滤过率30mL/min/1.73m²)在使用某些稳定性不高的钆类造影剂后，由于不能完全及时清除体外，从而出现全身皮肤硬化的NSF症状，严重者会出现组织器官受累。目前，对NSF尚无有效的治疗方法。

近年来(自2014年起)，有证据表明，一些接受过4次或更多次钆造影剂对比增强磁共振扫描的患者，在最后一次检查完毕之后很长一段时间，钆造影剂能够在大脑组织中累积。来自梅奥诊所的研究人员发现，接受过多次钆造影剂对比增强MRI检测的已故患者，脑内有钆沉积且存在剂量效应关系，而与肾功能、年龄、首次接触和死亡之间的时间间隔无关。

综上所述，钆类磁共振造影剂潜在的巨大副作用，临床Gd³⁺造影剂NSF和脑沉积安全性问题成为临床上亟待解决的问题。

发明内容

基于此，有必要针对钆类磁共振造影剂潜在的巨大副作用问题，提供一种具有式I结构特征的化合物或其药学上可接受的盐，式I化合物具有合适的油水分配系数，可应用于制备磁共振造影剂，为进一步制备非钆磁共振造影剂提供重要的结构基础。

在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐选自：具有式III或IV结构特征的化合物：

可以理解的，所述药学上可接受的盐也可采用其他形式，可根据制备过程中水解方式进行调整。

本发明一方面还提供一种具有式I结构特征的化合物的制备方法，采用以下路线合成：

S1：以环己二胺为原料，通过Kabachnik-Fields反应将多聚甲醛和亚磷酸脂缩合得到化合物1；

S2：将化合物1酸性条件下水解反应得到化合物2；

S3：将化合物2通过N-烷基化反应得到化合物3；

S4：将化合物3通过水解反应得到化合物4，即为式I化合物。