[发明专利]一种骨材表面原位修饰金属有机框架的方法及其骨修复应用

说明书

本发明涉及一种骨材表面原位修饰金属有机框架的方法，具体步骤为在碱性条件下，将经过超纯水洗涤后的骨材与多巴胺溶液混合搅拌反应，洗涤纯化，合成聚多巴胺修饰的骨材；加入金属盐离子预反应，再向反应体系中加入咪唑类水溶液和生长因子于室温在碱性条件下进行金属有机框架原位反应，得到骨材表面原位修饰的金属有机框架。该方法简单易行，绿色经济，重复性强。获得的骨材表面具有多面体金属有机框形态且化学稳定性及生物相容性好。同时，在形成金属有机框架的过程中，利用聚多巴胺的邻苯二酚与金属及咪唑三者之间相互配位效应，将其它药物分子或生长因子原位封装到金属有机框架中，为其进一步在骨修复中及其它的生物学应用奠定了基础。

技术领域

本发明属于生物材料制备技术领域，涉及一种骨材表面原位修饰金属有机框架的方法及其在骨修复中的应用。

背景技术

骨组织有着良好的内在愈合能力,但临界尺寸的骨缺损(Critical-sized bonedefects)常不能形成生理修复，其处理仍是临床骨科一大挑战，往往需要骨移植术来帮助缺损部位重建形态和功能。目前，全球每年骨移植术已超过200万例，骨移植术已成为仅次于输血的第二大移植术。因此，临床对骨移植材料的需求量亦在不断增大。目前，自体骨移植仍是临床治疗骨缺损的“金标准”，但其具有来源有限、供区损伤、增加手术时间及风险等缺点。随着技术的发展，通过骨组织工程技术设计和研发的新型同种异体骨及人工骨可以很好的克服以上缺点，势必成为未来临床治疗骨缺损的首选材料。然而研究发现：同种异体骨及人工骨在骨诱导、骨传导及骨整合等方面仍存在不足。因此，开发和利用新的骨组织修复材料，对促进骨组织工程技术发展具有重要意义。

目前骨组织工程修复材料主要包括：自体骨、同种异体骨及人工骨等。其中，同种异体骨修复材料具有来源相对广泛、无供区损伤等优势，是仅次于自体骨的第二大常用骨修复材料，其用量已占到所有骨修复材料的三分之一。然而研究发现：相对于自体骨，同种异体骨制备过程中会损失掉大量生长因子，导致其骨诱导性有所不足，因而使用同种异体骨修复骨缺损时失败率更高。而同种异体骨促进骨缺损愈合主要是通过其骨传导特性发挥作用，为骨前体细胞的迁移及黏附提供条件，进而分泌生长因子以促进骨形成。当骨痂形成的理想环境受到干扰时，生长因子的分泌就会缺失，从而影响到骨的愈合。因此，生长因子在骨缺损的修复中具有重要作用。虽然目前生长因子已广泛运用于各种骨组织修复材料，大大提高了修复材料的骨诱导性。但对于生长因子的使用仍存在诸多亟待解决的问题，新的生长因子递送载体还有待进一步开发。因此，开发新的生长因子递送载体，降低生长因子使用剂量以预防相关并发症，并且可以起到缓慢释放生长因子而长效维持其生物学效应的作用，同时避免生长因子降解、失活以增强其生物学效应，对骨组织工程技术的发展具有重要意义。

金属-有机框架(Metal-organic frameworks,MOFs)是一种新兴的兼有无机和有机两种特性的复合多孔材料，由有机配体和金属离子或团簇通过配位键自组装形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化材料。由于具有良好的孔径及药物装载能力、多样的结构/化学特性、良好的生物相容性及生物可降解性等特性，在生物医学领域引起了广泛关注。以MOFs为载体用于药物、蛋白或酶的递送等，已进行了大量研究。通过MOFs装载蛋白质，除了具有缓释效应以外，还具有维持甚至提高蛋白质活性的作用，从而为生长因子长期高效的发挥其生物学效应提供了条件。但目前尚未骨表面原位聚合修饰金属有机框架的任何文献报道。

发明内容

有鉴于此，针对目前临界骨缺损修复存在的难愈性及复杂性的关键问题，本发明提供一种骨材表面原位修饰具有多种功能的金属有机框架的方法，该方法简单易行，绿色经济，重复性强，生物相容性好。获得的骨材表面具有多面体金属有机框形态且稳定性好。同时，在形成金属有机框架的过程中，利用聚多巴胺的邻苯二酚与金属及咪唑三者之间相互配位效应，将其它药物分子或促骨生长因子原位封装到金属有机框架中，为临界骨缺损修复提供可能。本发明的目的之一在于提供由上述方法得到骨材表面原位修饰具有多种功能的金属有机框架；本发明的目的之二在于提供上述所得封装生长因子的金属有机框架在骨修复中的应用。