[发明专利]制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺

说明书

本发明涉及一种制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺，属于医用高分子材料技术领域。其通过进料系统、微球生成模块、固化装置三大系统结合提供设备，在进料系统中分别通过分散相进料系统进水相物料，通过流动相进料系统进油相物料；通过控制器控制物料流入对应直径的微反应器，在微反应器管路中将水相物料在油相物料剪切力的作用下，剪切成小液珠，形成油包水的结构，最后通过固化装置制备粒径均一聚乙烯醇栓塞微球。本发明实现了自动化、标准化、可控化生产，显著提升了聚乙烯醇栓塞微球的生产效率，同时达到精准控制聚乙烯醇栓塞微球尺寸的目的，实现了产品粒径均一，在生物医药、医疗器械等领域具有重大意义。

技术领域

本发明涉及一种制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺，属于医用高分子材料技术领域。

背景技术

肿瘤性癌症已经成为危害全球公共健康的首要问题，而我国每年新增的肿瘤患者约400万人，有60-70万人进行肿瘤介入治疗，并以10-20%速率增加。随着微创技术的发展，药物洗脱栓塞微球化疗栓塞术作为新型栓塞技术正在兴起，不仅能够负载化疗药，又能起到栓塞作用，从而实现对肿瘤的持续治疗，提升治疗效果。

聚乙烯醇栓塞微球用于肿瘤疾病的治疗已经是非常重要的临床治疗手段，其原理是通过微球栓塞病患部位的血管，切断肿瘤细胞的营养供应，使肿瘤细胞因得不到营养而萎缩，同时，栓塞微球可以负载化疗药，在肿瘤附近血管处持续缓慢释放药物，靶向治疗肿瘤，进而达到治疗的作用。

目前上市的栓塞材料产品中，具有包载化疗药物的产品只有英国Biocompatibles公司的DC Bead®、美国BioSphere公司的Hepasphere®以及恒瑞集团旗下的CalliSpheres®。以上三种栓塞微球产品已经大大改善了传统栓塞材料的缺陷，在肝癌等肿瘤临床治疗过程中，取得了突破性的治疗效果。

目前市场供应的聚乙烯醇栓塞微球产品粒径并不均一，而是在一定范围内，比如100-300μm、300-500μm、500-700μm等范围。根据研究表明，肿瘤四周分布着各种尺寸的血管，越接近肿瘤中心，血管越细（即存在小于100um的血管），栓塞效果越好。因此，更小粒径、更均匀的微球，使其在临床栓塞过程中能够进入、且更接近肿瘤血管中。同时在生产工艺方面，当前微球采用 “一锅法”制备，再经过分筛工序获得目标粒径范围的微球产品。该生产工艺存在效率低、质控复杂、劳动强度大、成本高等问题。因此需要开发新型粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球及其生产工艺，以提高生产效率及精准化治疗效果。

目前已有制备粒径均一微球的文献与专利报道，例如专利CN 107418872 A采用聚焦型、T型液滴微流控芯片制备生物墨汁微球；其包括：液滴生成模块，包括第一流体入口、液滴微流控芯片和输出端口，液滴微流控芯片包括流道系，第一流体入口和输出端口分别与流道系连通，从第一流体入口进入流道系内的分散相流体形成液滴并从输出端口输出液滴；收集制造模块，包括收集制造主体，收集制造主体包括各自具有作用表面的多个收集孔，各收集孔的作用表面彼此隔离，收集孔用于接收液滴至作用表面并在作用表面上基于液滴形成微球；运动模块，与输出端口和/或收集制造主体驱动连接，以使各液滴对应地滴至收集孔的作用表面上；控制模块，与液滴生成模块和运动模块分别耦合。该设备主要用于制备具有生物活性的生物墨汁微球，该微球为沿微球的径向分层设置的分层球状结构，其粒径为5-120μm之间，其关键在于控制核芯液中包含细胞的胶原溶液中所含细胞个数。

上述技术方案的核心在于针对生物墨汁用包括微流控芯片的液滴生成模块结构设计及相应的收集制造、运动模块和控制模块的设计。

但上述该装置并不能够直接应用于聚乙烯醇栓塞微球的制备，且5-120μm的粒径也不能够满足聚乙烯醇栓塞微球的直径要求。

CN 101376093 A采用四氟毛细管与中空纤维组装的共轴微反应器，能够制备单分散聚合物微球；该专利公开于2009年，技术较为落后，为之后的微反应器提供了技术思路，但并没有比较好的配套工艺制备满足当今手术要求的聚乙烯栓塞微球。