[发明专利]一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备手性β‑三氟甲基‑β‑羟基‑α‑氨基酸及其衍生物的方法，具体为：称取甘氨酸叔丁酯及其衍生物、三氟甲基酮、酸和手性N‑甲基吡哆醛催化剂，加入溶剂，反应，即生成目的产物手性β‑三氟甲基‑β‑羟基‑α‑氨基酸及其衍生物。与现有技术相比，本发明利用吡哆醛催化剂无需对氨基进行保护和脱保护，实现手性β‑三氟甲基‑β‑羟基‑α‑氨基酸衍生物的简便、高效合成。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，涉及一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法。

背景技术

在生物体内，含有自由氨基的化合物可直接参与反应，例如，在酶的催化作用下甘氨酸可与亲电试剂醛发生aldol反应生成β-羟基α-氨基酸，该反应条件温和，且甘氨酸不需要任何保护直接参与反应。该反应中，酶的活性中心是维生素B₆，其在体内主要以磷酸酯衍生物的形式存在(PMP和PLP)，是一种水溶性维生素，它的主要作用是作为辅酶因子参与多种酶催化的反应。化学家们发现，在没有酶的情况下，吡哆醛也可以诱导甘氨酸对醛的加成。Kuzuhara和Breslow课题组在手性吡哆醛参与的甘氨酸对醛的加成反应中，做出来了很多开创性的工作[H.Kuzuhara,N.Watanabe,M.Ando,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,95-96；M.Ando,H.Kuzuhara,Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,1925-1928；J.T.Koh,L.Delaude,R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.1994,116,11234-11240]。在金属离子的作用下，化学计量的手性吡哆醛也可参与甘氨酸对醛的加成，得β-羟基-α-氨基酸类化合物。但是，该反应只能得到中等的对映选择性和较差的非对映选择性。随后，Richard发现，在水中，吡哆醛可与甘氨酸反应生成相应的aldol加成产物[K.Toth,T.L.Amyes,J.P.Richard,J.P.G.Malthouse,M.E.NíBeilliú,J.Am.Chem.Soc.2004,126,10538-10539；K.Toth,L.M.Gaskell,J.P.Richard,J.Org.Chem.2006,71,7094-7096]。

在药物化学领域中，三氟甲基是一类重要的化学基团，因其具有高脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性和生物利用度使得它在生物活性分子中有着广泛的应用[Tomashenko,O.A.；Grushin,V.V.Chem.Rev.2011,111,4475-4521]。在一些药物实例中三氟甲基可取代甲基或氯原子，自上世纪20年代以来三氟甲基类药物一直是人们关注的热点。已知的合成手性β-三氟甲基β-羟基-α-氨基酸酯的方法较少或者反应步骤较多、条件苛刻。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法。主要为创新性的提供了一种吡哆醛催化甘氨酸及其衍生物，同时，还提供了一种利用其与三氟甲基酮的不对称aldol反应提供一种新型制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明的技术方案之一提供了一种新型联芳结构手性N-甲基吡哆醛催化剂，其结构通式如下：

其中，

R¹为氢或C₁-C₂₄烃基，R²和R³分别独立的为氢或C₁-C₂₄烃基。

进一步的，R¹所选择的C₁-C₂₄烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素。