[发明专利]一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法

权利要求书

1.一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于，称取甘氨酸叔丁酯及其衍生物、三氟甲基酮、酸和手性N-甲基吡哆醛催化剂，加入溶剂，反应，即生成目的产物手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物；

甘氨酸叔丁酯或其衍生物、三氟甲基酮、手性N-甲基吡哆醛催化剂、手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸或其衍生物的结构式分别如下：

其中，R¹为氢，R²为甲基，R³为氢；

R⁴为叔丁基，R⁵为以下基团的任一种：

TBDPSO-(CH₂)₆-、

CH₂＝CH(CH₂)₇-、BnO(CH₂)₆-、

CH₃(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₇-、

2.根据权利要求1所述的一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于，所用的酸为硫酸、盐酸、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液、盐酸的二氧六环溶液、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；

所用的溶剂为下述溶剂中的一种或几种：

水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、1,4-二氧六环、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。

3.根据权利要求1所述的一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于，甘氨酸叔丁酯或其衍生物、三氟甲基酮的摩尔比例为(0.5～5)：1；

手性N-甲基吡哆醛催化剂与三氟甲基酮的摩尔比例为(0.0001～0.5)：1；

反应的温度为-40～100℃，反应时间为1～144小时。

4.根据权利要求1所述的一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于，手性N-甲基吡哆醛催化剂通过以下方式制成：

(1)将羧酸化合物5`、(S)-BINOL、缩合剂和碱置于溶剂中，反应，即得到两种构型的化合物6；

(2)取单一构型的化合物6在碱的作用下脱去BINOL，再酸化，得到单一构型的手性酸化合物5；

(3)取单一构型的手性酸化合物5与手性氨基醇化合物7缩合，生成化合物8；

(4)化合物8先在碘甲烷作用下，得到甲基化中间体，再将甲基化中间体在酸作用下水解，即得到目的产物吡哆醛催化剂；

羧酸化合物5`、两种构型的化合物6、两种构型的手性酸化合物5、手性氨基醇化合物7与化合物8的结构通式分别如下：

5.根据权利要求4所述的一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中，羧酸化合物5`与缩合剂的摩尔比为1：(1-5)；

步骤(2)中，化合物6与碱的摩尔比为1：(1-10)；

步骤(3)中，手性酸化合物5与手性氨基醇化合物7的摩尔比为1：(1-5)；

步骤(4)中，化合物8和碘甲烷的摩尔比为1：(1-50)。

6.根据权利要求5所述的一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～48h；

步骤(2)中，反应温度为-20～120℃，反应时间为1～72h；

步骤(3)中，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h；

步骤(4)中，反应温度为0～100℃，反应时间为1～48h。

7.根据权利要求4所述的一种制备手性β-三氟甲基-β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氟化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、正丁基锂、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种的组合；

所用的酸为硫酸、盐酸、盐酸的二氯甲烷溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液、盐酸的二氧六环溶液、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸中的一种或多种的组合；

所用的溶剂为水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。