[发明专利]一种酸响应电荷屏蔽纳米粒子及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学和生物可降解医用高分子领域，公开了一种酸响应电荷屏蔽聚合物及其制备和应用。本发明利用二甲基马来酸酐修饰胍基，使其在正常环境下被屏蔽。且该聚合物自组装形成纳米粒子的同时可以装载不同的小分子抗生素，光热剂，光敏剂等药物形成载药纳米粒子，当载药纳米粒子达到细菌生物膜感染部位时，由于感染部位呈现酸性环境，保护基团二甲基马来酸酐在感染部位脱保护，暴露胍基基团，展现出纳米粒子穿透细菌生物膜的能力。载药纳米粒子结合光热治疗，光动力治疗或化学药物治疗，能大幅度提高纳米药物的治疗效果且不会使细菌产生耐药性。

技术领域

本发明属于药物化学和生物可降解医用高分子领域，特别涉及一种酸响应电荷屏蔽聚合物及其制备和应用。

背景技术

胍基是一种易溶于水，呈现碱性的化学基团，其化学式为-CN₃H₄。现如今胍基基团已经广泛应用于深穿透抗肿瘤治疗领域，其作用机制可以简单描述为：首先，胍基基团带有大量的正电荷，可以与带有负电荷的细胞膜紧密结合，进而通过氢键的作用力穿透并进入细胞内部；大量的文献证明，胍基可以与蛋白质上的某些化学键产生相互作用，使得胍基具有结合蛋白质的功能。目前，随着多药耐药细菌的出现，以及人们对抗菌肽的研究逐渐深入，发现大部分抗菌肽中均含有大量的精氨酸残基，这些氨基酸残基含有大量的胍基基团，这一发现也进一步验证了胍基是具有很好抗菌功能的。

目前，由于多药耐药菌的出现，使得细菌感染所带来的疾病更加难以治疗，并且细菌在感染部位极易形成细菌生物膜，这使得传统药物更加难以渗透进入细菌深层感染部位，因此使得细菌生物膜感染难以治愈且容易复发。

在众多的研究中发现胍基基团由于其本身所具有的易穿透细胞膜的性质，使得胍基基团本身具有很强的生物毒性，裸露的胍基在血液循环中十分容易造成血细胞的破碎，引起溶血现象的发生，导致极强的副作用。这使得胍基本身的应用受到极大的限制。

所以如何在血液循环中屏蔽胍基，提高药物的生物安全性，且可以在感染部位迅速释放胍基，提高药物渗透进入细菌生物膜并杀死细菌，甚至不会使得细菌产生耐药性显得十分有意义。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种具有屏蔽胍基的可以运载药物深层渗透进入细菌生物膜的酸响应电荷屏蔽聚合物。

本发明另一目的在于提供上述酸响应电荷屏蔽聚合物的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述酸响应电荷屏蔽聚合物在制备载药纳米粒子中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种酸响应电荷屏蔽聚合物，其由以下方法制备得到：

(1)将亲水单体和小分子链转移剂在引发剂存在条件下进行聚合，得到大分子链转移剂；

(2)将大分子链转移剂和疏水单体在引发剂存在条件下进行聚合，得到聚合物1；

(3)在催化剂存在条件下，将聚合物1和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐反应，得到富含胍基的聚合物2；

(4)在催化剂存在条件下，将富含胍基的聚合物2与马来酸酐反应，得到胍基被屏蔽的聚合物，即所述的酸响应电荷屏蔽聚合物。

步骤(1)中所述的亲水单体为氨基封端的亲水单体、N,N-二甲基丙烯酸胺(DMA)、乙二醇(PEG)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)等中的至少一种；其中氨基封端的亲水单体为2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐(AEMA·HCl)、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、赖氨酸等中的至少一种；

优选的，步骤(1)中所述的亲水单体为2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐(AEMA·HCl)和N,N-二甲基丙烯酸胺(DMA)的混合物。