[发明专利]一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑取代苯基‑5‑羟甲基‑2‑噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以3‑R₂‑4‑R₁‑苯胺和环氧氯丙烷为原料进行反应，反应得到的产物在碱性条件和CO₂氛围下制备N‑取代苯基‑5‑羟甲基‑2‑噁唑烷酮，其中，R₁为吗啉基团、吗啉‑3‑酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R₂为卤素、氢或低碳烷基。本发明提供的合成方法具有步骤少、操作简单、原料价廉易得、反应条件温和、产物收率高等优点，尤其适合抗生素利奈唑胺中间体和抗血栓药物利伐沙班中间体的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，特别是一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法。

背景技术

(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮是抗生素利奈唑胺(Linezolid)中间体和抗血栓药物利伐沙班(Rivaroxaban)中间体的主要结构。以利奈唑胺中间体为例，主要有以下几种合成方法：

公开号为WO9507271的专利文献报道如下合成方法：

该专利报道用3-氟-4-吗啉苯胺与氯甲酸苄酯反应，然后在氮气保护下，温度控制在-78℃，在强碱正丁基锂作用下，再与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，得到目标产物。该方法使用了高危险易燃的正丁基锂，要求体系无水无氧，反应温度-78℃，操作难度大且存在危险，不适合大批量工业化。

公开号为WO2012114355的专利文献报道如下合成方法：

该专利报道以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-环氧氯丙烷反应后，用CDI(N,N'-羰基二咪唑)环合生成(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-氯甲基-2-噁唑烷酮，在DMF溶剂中，120℃下与醋酸钠反应后水解制得利奈唑胺中间体。该工艺路线收率较低，杂质较多，且工艺步骤多，成本较高。

公开号为CN1772750的专利文献报道如下合成方法：

该专利报道以3-氟-4-吗啉苯胺与三光气反应生成3-氟-4-吗啉苯基异腈酸酯，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，得到目标产物，但该方法使用的无水溴化锂和三丁基氧化磷不易获得。

公开号为WO2014045292A的专利文献报道如下合成方法：

方法一：

方法二：

该专利路线以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-缩水甘油反应后，再用CDI或BOC酐反应，甲醇钠环合得到目标产物，该路线缺点是(R)-缩水甘油价格昂贵，容易自聚发热，有潜在爆炸危险；以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-缩水甘油丁酸酯为原料反应，反应不完全，有杂质二聚体产生。

Organic Letters 2018 20(16),5036-5039报道了一种使用CO₂在铝系催化剂作用下两步合成(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的方法：

该方法步骤简单，但(S)-1-氯-3-(取代苯基氨基)-2-丙醇环氧过程容易消旋，手性产物比例降低，而且该反应过程中使用了铝系催化剂，该催化剂制备原料昂贵，工艺复杂，因此该方法不适合用于工业化生产。

Journal of Organic Chemistry,70(14),5737-5740报道如下合成方法：