[发明专利]硼酸衍生物

说明书

本发明涉及硼酸衍生物；本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗跟lmp7相关的疾病中的用途。

技术领域

本专利涉及如式(I)所示的一类新型硼酸衍生物或其药学上可接受的盐。本文还提供了含有此类化合物的药物组合物及其制备方法。本专利所描述化合物可用于治疗或者预防与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗。

背景技术

泛素-蛋白酶体系统(UPS)存在于所有的真核细胞中，负责细胞内错误折叠或者冗余蛋白的降解。通过调节蛋白水平稳态，调控几乎所有重要的生命活动，比如信号转导、转录调控、细胞分化和凋亡等。26S蛋白酶体(蛋白酶体密度梯度离心的沉降系数为26S，故又称其为26S蛋白酶体)在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分，19S调节颗粒负责识别带有泛素标记的蛋白及对其进行去折叠，并最终将去折叠的蛋白传送至20S核心颗粒中进行降解。20S蛋白酶体有一个桶状结构，由4个环组成。外部的两个环，每个环都含有七个α亚基，一方面作为调节颗粒的结合部，另一方面发挥“门”的作用，阻止蛋白质不受调控地进入核心颗粒的内部。内部的两个环，每个环都含有七个β亚基，包含蛋白酶活性亚基β1c、β2c和β5c，用于蛋白质水解反应。在造血细胞和被干扰素(IFN)-γ或肿瘤坏死因子(TNF)-α刺激的细胞中，这些活性亚基会被β1i(LMP2，低分子量的多肽2)、β2i(MECL-1，多催化内肽酶复合物类似物-1)和β5i(LMP7)取代，形成免疫蛋白酶体【Michael Basler等人，EMBO reports，2018】。LMP7由PSMB8基因编码，共276个氨基酸，是一个约30kDa的小分子蛋白。LMP7是免疫蛋白酶体的核心催化亚基，具有胰凝乳蛋白酶活性，在免疫蛋白酶体水解蛋白的过程中发挥重要作用【A.Arkhjami等人，Immune and non-immune functions of theimmunoproteasome，Frontiers in Bioscience，17(1)：1904，2012】。

免疫蛋白酶体在免疫过程中的功能已经研究得很透彻，尤其是它的抗原呈递功能。免疫蛋白酶体的催化亚基水解产生多肽，由组织相容性复合物(MHC)-1呈递到细胞表面，引起细胞毒性T淋巴细胞反应(CTLs)。与蛋白酶体相比，免疫蛋白酶体能更加高效地水解蛋白和呈递抗原，产生的抗原能够引起更加强烈的CTLs。一些研究证明免疫蛋白酶体可以调控细胞因子的产生。用小分子抑制剂选择性地抑制LMP7，单核细胞中的IL-23以及T细胞中TNF-α和IL-6都会被抑制，在风湿性关节炎的动物模型中也观察到类似的现象【T.Muchamuel等人，A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7blocks cytokine production and attenuates progression ofexperimentalarthritis，Nat Med，15(7)，781-7，2009】。另外，免疫蛋白酶体在T细胞分化，增殖和凋亡中的功能也在一些研究中得到验证【C.M.Caudill等人，T cells lacking immunoproteasomesubunits MECL-1 and LMP7 hyperproliferate in response to polyclonal mitogens，J.Immunol，176(7)，4075-82，2006】。除了免疫功能，免疫蛋白酶体在细胞因子引起的氧化应激反应中发挥维持蛋白稳态的作用。氧化应激反应会释放自由基，导致大量受损的蛋白累积，超出普通蛋白酶体的清除能力，最终导致细胞死亡。免疫蛋白酶体可以高效地清除蛋白累积，维持细胞内稳态。在LMP7/β5i-和LMP2/β1i-缺陷的小鼠中，观察到氧化的和多泛素化的蛋白在肝脏和脑中累积【U.Seifert等人，Immunoproteasomes preserve proteinhomeostasis upon interferon-induced oxidative stress，Cell，142(4)，613-24，2010】。