[发明专利]氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途

说明书

本发明公开了氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途，以及包含这类化合物的药物组合物，它们可用于抑制肌球蛋白的活性。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗肥厚型心肌病和相关心脏病中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗肥厚型心肌病和相关心脏病的化合物和药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为肌球蛋白抑制剂的含氘的苯甲氨嘧啶二酮衍生物。

背景技术

肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一种以心室肌肥厚、心室腔变小，左心室舒张期顺应性下降为特征的遗传性心肌疾病。用二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者厚度≥13mm，通常不伴有左心室腔的扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。大部分无症状，主要临床表现为呼吸困难和类似心绞痛发作，梗阻性者有头晕、近似晕厥，有猝死倾向。

肥厚型心肌病病变以心肌肥厚为主，心脏重量增加。心肌细胞极度肥大、排列紊乱，细胞核畸形，肌束结构破坏呈螺旋状；随病情发展，心肌纤维化成分逐渐增多，并可有冠状动脉壁增厚、管腔变小。

肥厚型心肌病的治疗主要是使用β受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔)、钙通道阻滞剂(维拉帕米、地尔硫)、IA类抗心律失常药(丙吡胺)等，以上药物都没有被标示用于治疗HCM，且基本上没有严格的临床试验证据可用于指导临床使用。目前尚无针对肥厚型心肌病的上市药物。

肌球蛋白是一种超家族的马达蛋白(motor protein)，是长形不对称分子，形状如“Y”字，长约160nm。肌球蛋白是由两条重链(Myosin heavy chain，MHC)、两条必需轻链(Essential light chain，ELC)和两条调节轻链(Regulatory light chain，RLC)组成的高度不对称的六聚体，是粗肌丝的主要成分。肌球蛋白不仅是心肌重要的结构蛋白和收缩蛋白，而且还有三磷酸腺苷酶(ATP酶)活性，故通常也称之为肌球蛋白ATP酶。肌肉收缩的直接能量来源是肌球蛋白对三磷酸腺苷(ATP)的水解。

心肌肌球蛋白已成为治疗心力衰竭和心肌病的新策略。心肌肌球蛋白是调控心肌收缩的最下游靶点，作用于该靶点的药物可不影响细胞内钙离子浓度，可以有效的增加或减少心肌收缩力，避免心率失常等不良反应。以心肌肌球蛋白为靶点的抑制剂将是一种重要的治疗肥厚型心肌病的新方法。大多研究数据一致表明心肌肌球蛋白突变会导致心脏肌节收缩活性的增加。如果过度的肌节收缩是肥厚型心肌病的主要缺陷，则肌节的小分子抑制剂可从其来源改善疾病，并可能消除HCM的特征，如肥大、细胞混乱和心肌纤维化等。

本发明的目的是提供作为肌球蛋白抑制剂的新型化合物，从而解决对HCM和相关心脏病的改善治疗的长久需求。

发明内容

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

本发明涉及一类新颖的含氘的苯甲氨嘧啶二酮衍生物，其可以有效抑制肌球蛋白的活性，从而可以用于制备治疗心力衰竭和心肌病的药物，特别是用于制备治疗肥厚型心肌病和相关心脏病的药物。

本发明化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。

本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，