[发明专利]索马鲁肽侧链的汇聚式液相合成法

说明书

一种索马鲁肽侧链1的合成方法：将原料二甘醇胺2的端氨基用R¹保护，接着与α卤代酯发生亲核取代反应，并通过酯水解一锅制得化合物4，化合物4游离的羧基用R²保护，并且脱除R¹保护基，得到化合物6，化合物7与化合物6经缩合反应，得到化合物8，将化合物8的芴甲氧羰基脱除，再与18‑(叔丁氧基)‑18氧代十八烷酸进行酰胺化缩合偶联反应，得到化合物11，化合物11脱除R²保护基，再与化合物6进行缩合偶联反应，得到化合物13，化合物13脱除R²保护基，得到链1；本发明使用汇聚式合成的方法降低反应成本，缩短了反应时间，合成过程有效、可控、低成本高产率，可适用于放大生产；

技术领域

本发明属于多肽合成领域，具体涉及一种治疗二型糖尿病的多肽类药物索马鲁肽的侧链的汇聚式液相合成方法。

背景技术

据统计，2017年全球糖尿病患者人数已达4.25亿。由于不可治愈性以及人口老龄化加速，预计2045年全球糖尿病患者人数将达到6.29亿。索马鲁肽(胰高血糖素样肽-1(GLP-1))注射剂和口服制剂(用于控制血糖降低心血管事件风险概率)的上市无疑将对糖尿病患者带来福音。索马鲁肽的分子序列为：

His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEE-γ-Glu-Octadecanedioic Acid Mono-tert-butylester)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH

第26位Lys所连侧链可以看成以下四单元组成：2分子8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、一分子谷氨酸和一分子十八烷二酸单叔丁酯，侧链的存在可以增强索马鲁肽药物与蛋白的结合，从而减低肾脏清除率。目前工业上常用直线式固相合成法的方式合成索马鲁肽及其侧链，由于索马鲁肽侧链原料相对昂贵，开发新的合成方式，降低合成成本和周期将是当务之急。

本发明采用液相合成法汇聚式合成上述Lys所连接的侧链1。

发明内容

本发明的目的在于提供一种索马鲁肽侧链的汇聚式液相合成法，该方法能够降低液相合成的成本，缩短反应周期，提高反应收率，具有工业化应用前景。

本发明所述索马鲁肽侧链的结构式如下所示：

本发明的技术方案如下：

一种索马鲁肽侧链1的合成方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将原料二甘醇胺2的端氨基用R¹保护，接着与α卤代酯发生亲核取代反应，并通过酯水解一锅制得化合物4；

所述R¹为Fmoc、Alloc、Boc、PMB、Cbz、Trt、Tos、Mtt、Mmt、Bom、Sem或MEM，优选Fmoc、Trt或Boc，更优选Trt或Boc；R¹保护所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选乙醇或甲醇，更优选甲醇；

所述α卤代酯为溴乙酸乙酯或溴乙酸苄酯，优选溴乙酸乙酯；与α卤代酯发生亲核取代反应所用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种任意比例的混合溶剂，优选四氢呋喃或乙腈，更优选四氢呋喃；