[发明专利]一种可经皮给药的透明质酸纳米凝胶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种可经皮给药的透明质酸纳米凝胶及其制备方法，所述透明质酸通过硫醇长链连接药物分子。本发明可用于经皮给药以治疗多种皮肤疾病，可以长时间、持续性在皮肤病灶部位提供有效活性的药物浓度，提高临床治疗效果。

技术领域

本发明属于透皮给药领域，特别涉及一种可经皮给药的透明质酸纳米凝胶及其制备方法。

背景技术

透皮给药是指药物涂布或贴于皮肤表面的一种给药方法，成为口服、注射后的第三大给药途径，使药物以恒定速率(或接近恒定速率)通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用。相比于传统用药方式，透皮给药系统的优势是市场快速发展的主要原因。除有效避免肝脏首过效应，透皮给药可以减少口服药物给肠胃造成的刺激以及减少药效流失，采取注射用药的方式则也会带来非常的不便及身体上的二次伤害，降低患者依存性。然而，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有少数药物具有优良的皮肤透过性，且主要是小分子药物。而对于水溶性差的药物在透皮给药时存在药物利用度较低的问题，因此，开发合适的经皮给药体系，是实现透皮给药产业化发展的必由之路。

近年来，透明质酸(HA)因其具有良好的生物相容性、理化特性和特异的配体-受体生理功能，在药物递送方面发挥着越来越重要的作用。首先，透明质酸是一种糖胺聚糖，天然存在于皮肤细胞外基质中，具有良好的生物相容性。其次，透明质酸具有特殊的吸水性能和亲疏水两性结构域，可通过水化作用降低角质层屏障功能，有效促进药物穿透角质层进行经皮渗透。而且，透明质酸凝胶在一定浓度下呈空间网格结构，可包载和固定药物，吸水后网格结构降解而释放药物，实现药物控释。目前在经皮给药方面，已有研究证实皮肤中的成纤维细胞表面具有大量的透明质酸受体，因此透明质酸能主动聚集于成纤维细胞表面，实现药物的靶向运输。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种可经皮给药的透明质酸纳米凝胶及其制备方法，可通过经皮给药方式显著提高药物在皮肤中的有效浓度。

本发明提供了一种可经皮给药的透明质酸纳米凝胶，所述透明质酸通过硫醇长链连接药物分子。

所述透明质酸的分子量为10-100kD；所述透明质酸与硫醇长链的摩尔比为1:3-1:1。

所述药物分子与硫醇长链的摩尔比为1:2-2:1。

所述纳米凝胶为囊泡结构，囊泡大小为40-200nm。

本发明还提供了一种可经皮给药的透明质酸纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)将透明质酸溶于水中，加入EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)活化，在室温下反应4-12h；

(2)将硫醇长链化合物与药物分子加入到乙醇中，并在室温条件下反应4-16h；

(3)将步骤(1)和(2)的产物混合，室温反应8-20h，产物经透析、超声得到囊泡结构的透明质酸；

(4)将步骤(3)得到的透明质酸进行超滤，除去多余的水分，即得可经皮给药的透明质酸纳米凝胶。

所述步骤(1)中的透明质酸、EDC和NHS的质量比为90-170:14-45:22-68。

所述步骤(2)中的药物分子与硫醇长链化合物的摩尔比为1:2-2:1。

所述步骤(2)中的硫醇长链化合物为正十八硫醇或正十六硫醇。

所述步骤(3)中的超声功率为200-400W，超声时间为0.4-2h。

有益效果