[发明专利]一种阿昔替尼新晶型

说明书

本发明提供了一种阿昔替尼晶型，涉及晶型药物分子技术领域。该阿昔替尼晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.53±0.2°，14.69±0.2°，17.67±0.2°，19.11±0.2°，19.50±0.2°，20.83±0.2°，23.01±0.2°，24.40±0.2°，25.72±0.2°，28.51±0.2°，28.89±0.2°，30.70±0.2°有特征峰；晶体学测量参数是：单斜晶系，空间群为P2₁/c；晶胞参数为：α＝90.00°，β＝109.486(3)°，γ＝90.00°，晶胞体积并提供了相关制备方法和应用。本发明的阿昔替尼晶型稳定性好、光照不敏感、溶解度较好，利用其制备药物便于储存，同时可增加生物利用度，提高药效。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼晶型。

背景技术

阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C₂₂H₁₈N₄OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：

阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。然而，研究发现，阿昔替尼对光降解高度敏感，光照易使其产生2+2二聚物、不对称二聚物、顺式异构物等杂质。此外，阿昔替尼为低溶解度活性药物，从而其药用制剂的生物利用度偏低。

近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等，通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质具有非常重要的作用。

目前已报道了阿昔替尼多种晶型，专利US20060094763中公开了阿昔替尼的晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型；专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型。据报道，在诸多公开的的晶型中，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，可用的晶型只有晶型IV、晶型XXV及晶型XLI。专利US20060094763报道了，晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；US20060094763为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，试验研究发现溶解度最高的为阿昔替尼甲磺酸盐，其溶解度约为1.9mg/ml，但其暴露于高强度光下出现显著降解；晶型XXV及晶型XLI在溶解度方面均没有得到大的改善。此外，有研究发现晶型IV经光照极不稳定，光暴露后，降解达34％。总结发现，上述报道的阿昔替尼晶型只有普通的X-射线粉末衍射数据或仅是简单的DSC表征，没有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，因此，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质带来了相当的难度。