[发明专利]甾体类化合物、用途及其制备方法

说明书

本发明涉及甾体类化合物、用途及其制备方法；预期该类化合物能够有效的治疗精神神经类疾病，具有良好的活性效力、药代动力学(PK)性能、口服生物利用度、稳定性、安全性、清除率和/或代谢性能等。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及甾体类化合物、用途及其制备方法。

技术背景

神经精神疾病包括焦虑症、抑郁症、精神分裂症等等，在我国疾病总负担中排名居首位，约占疾病总负担的20％(王俊成等，中国卫生事业管理,2009(5):348-350)。随着社会现代化进程的不断发展，人们工作节奏的加快和生活压力的增加，导致各类神经精神疾病患者明显增加，且症状进展明显加快，对于开发、研究和生产抗神经精神疾病的药品就显得更为紧迫。同时临床数据表明，许多患者同时被多种神经精神疾病所困扰。神经精神疾病的高共病率使得临床治疗面临更大的挑战。

在动物体内，GABA(gamma-aminobutyric acid)γ-氨基丁酸仅存在于神经组织中，免疫学研究表明，其浓度最高的区域为大脑中黑质。GABA是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质，它参与多种代谢活动，具有很高的生理活性。GABA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制信号通路，对调节中枢神经系统功能具有重要意义。GABA(A)受体(GABAAR)是一种离子性受体和配体门控离子通道。其内源性配体γ-aminobutyric acid(GABA)，主要的抑制性神经递质在中枢神经系统。GABA(A)受体激活后，有选择地让Cl^-通过其孔隙。Cl^-在内部电压小于静息电位时流出神经元细胞，在内部电压大于静息电位(即-75mv)时流入神经元细胞。这可以成功减少动作电位发生的机会，对神经传递产生抑制作用。焦虑症和抑郁症具有极高的共病率并被认为具有互相重叠和同现现象。焦虑和抑郁也是精神分裂症的重要情绪症状。而研究成果证实GABA能系统和GABA(A)受体在这三种疾病的病因病理学中都发挥了重要作用，表明一个与GABA能系统相关的病理生理学过程可能是这3种疾病的共同决定因素之一。GABA能系统和GABA(A)受体在分子层面，临床前和临床层面都被证实参与了焦虑抑郁和精神分裂症中的病理过程，并且GABA(A)受体已经被长期作为这些疾病治疗的一个重要药物靶点。

临床试验已经证实，GABA(A)受体除了与GABA本身结合，形成受体复合物(GRC)改变大脑兴奋性以外，还能和其他一些特定结构的小分子化合物结合，如巴比妥类(商品名速可眠)药物、苯并二氮杂类药物(商品名地西泮)等等，这些药物分别结合在GABA(A)受体上特异性的变构位点上，产生其治疗上的效果。除此之外，还有研究显示GABA(A)受体上还存在对于类固醇类(甾体类)化合物的独特的位点(Lan,N.C.等人，Neurochem.Res.16:347-356(1991))。