[发明专利]一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法，使1‑{4‑[2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基]苯基}‑2‑(2‑巯基‑4‑甲氧基苯基)乙酮（中间体1）与4‑甲氧基苯甲酰卤制得盐酸雷洛昔芬前驱体（中间体2），脱甲基保护，与盐酸制成盐酸雷洛昔芬；中间体1由中间体3（1‑{4‑[2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基]苯基}‑2‑(2‑苄硫基‑4‑甲氧基苯基)乙酮）在三氟乙酸中脱去苄基保护反应生成，使(3‑甲氧基苯基)苄基硫醚氧化生成亚砜化合物，然后与1‑[2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙基]哌啶反应生成中间体3；本发明反应条件较温和，副反应少，收率高，同时所采用试剂原料更价廉且易回收易制备，适于工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸雷洛昔芬(Raloxifene hydrochloride)是美国Lilly公司首先开发的选择性雌激素受体调节剂，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，用于绝经期后妇女预防骨质疏松症。盐酸雷洛昔芬化学名为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}甲酮盐酸盐，其化学结构式为：

目前有关盐酸雷洛昔芬的制备方法已有多个文献和专利报道的不同工艺方法，各具特色和优缺点。

方法一(文献《Journal of Medicinal Chemistry 1984，vol.27(8)，pp.1057-1066》，专利WO2011132194A1、US4380635)，以3-甲氧基苯硫酚与4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为原料，经取代、环合重排得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩，再与4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰氯进行傅克酰基化反应，最后在巯基乙醇作用下脱去甲基保护并成盐，得到盐酸雷洛昔芬，其中，环合重排反应是制备关键中间体6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的步骤，其使用了多聚磷酸作为酸催化剂和溶剂，在生产过程中产生大量废酸，不利于工业化生产和环保要求；傅克酰基化反应使用AlCl₃作为酸催化剂，后处理不但产生大量废酸，同时给底物带来金属铝残留，影响终产品质量，同时催化剂还无法回收再利用，生产成本增大。总的合成路线如下：

方法二(文献《Tetrahedron Letters 1999，vol.40(4)，pp.675-678》、《Tetrahedron Letters 1999，vol.40(28)，pp.5155-5159》，专利US5420349)，以6个主要的中间体片段：2-二甲基氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩、4-氟苯甲酰氯、1-(2-羟基乙基)哌啶、格氏试剂4-甲氧基苯基溴化镁，以及方法一中涉及到的关键片段6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰氯，进行不同顺序的对接，因而得到主要4种不同的对接方式，其合成路线如下：

本方法涉及较多的对接方式，潜在的弊端类似方法一中所述的，而且，如格氏试剂的制备增加了工业化生产的复杂性和危险性，2-二甲基氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩的制备涉及多步合成，其需要用到剧毒品氰化钠和硫化氢气体反应，均不适合工业化生产。

方法三(文献《Letters in Organic Chemistry 2009，vol.6(1)，pp.8-10》)，其关键片段6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩是通过Suzuki偶联反应来构建，然后以类似方法二的对接方式进行往下各步反应，最后得到目标分子盐酸雷洛昔芬，其合成路线如下：

专利CN105753836A公开的制备方法也应用了Suzuki偶联反应来构建关键片段，但它们都需要使用贵金属催化剂，成本较高，同时偶联反应副反应较多，不利于放大生产推广。