[发明专利]一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：使式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮与4-甲氧基苯甲酰卤在缚酸剂存在下、在有机溶剂中进行巯基酯化和环合反应制得；

式中，X为氟、氯或溴。

2.根据权利要求1所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述巯基酯化和环合反应在温度40-80℃下进行。

3.根据权利要求1所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮、所述4-甲氧基苯甲酰卤和所述缚酸剂的投料摩尔比为1.0∶1.2～1.5∶3.5～5.5；和/或，所述缚酸剂为选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种的组合；和/或，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：使式3所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮在三氟乙酸中进行脱去苄基保护反应生成所述式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮；

5.根据权利要求4所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述脱去苄基保护反应在温度60-80℃下进行。

6.根据权利要求4所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述式3所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮与所述三氟乙酸的投料摩尔比为1.0∶2.0～10.0。

7.根据权利要求4所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：使式5所示的(3-甲氧基苯基)苄基硫醚氧化生成式4所示的亚砜化合物，然后使式4所示的亚砜化合物与1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶在三氟甲磺酸中进行反应生成所述式3所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮；

8.根据权利要求7所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，其特征在于，所述氧化采用的氧化剂为高碘酸，所述式5所示的(3-甲氧基苯基)苄基硫醚、所述氧化剂、所述1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶和所述三氟甲磺酸的投料摩尔比为1.0～1.5∶1.5～4.0∶1.0∶5.0～15.0。

9.一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括采用权利要求1-8中任一项权利要求所述的方法制备式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体，然后使所述式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体进行脱甲基保护，与盐酸成盐酸盐，即得所述盐酸雷洛昔芬；

10.一种用于制备权利要求1-8中任一项权利要求所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的中间体，其特征在于，所述中间体的结构为式2或式3所示：