[发明专利]用于全身性施用的包含溶瘤性单纯疱疹病毒的药物组合物

说明书

本发明公开了一种用于通过全身性施用治疗癌症的药物组合物，其包含表达IL‑12和PD‑1抗体的溶瘤性单纯疱疹病毒。

技术领域

本发明涉及一种治疗癌症的药物组合物，其包含溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）且被配制用于全身性递送。本发明还涉及一种治疗癌症的方法，其包含将溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）施用至对象，其中oHSV被全身性地施用至对象。

背景技术

溶瘤病毒疗法是一种新型的肿瘤治疗方法，其利用在肿瘤细胞中病毒特异性复制来杀死肿瘤细胞并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。与其他肿瘤治疗方法相比，溶瘤病毒疗法具有复制效率高、杀伤效果好、副作用小的特点，并且已经成为肿瘤治疗研究领域的热点。

溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）正在被广泛研究用于实体瘤的治疗。总体来讲，它们比传统的癌症疗法具有许多优势。具体来说，oHSV通常包含一种使它们容易受到先天免疫的一些方面的抑制的突变。因此，它们会在一种或多种对感染的先天免疫反应受损的癌细胞中复制，但不会在先天免疫反应完整的正常细胞中复制。oHSV通常直接被递送至病毒可以复制的肿瘤块中。因为其被递送至靶组织而不是全身性地，所以没有抗癌药物的副作用特性。

但是，溶瘤病毒的瘤内注射主要被用于治疗实体瘤或局部肿瘤。患有医生通过瘤内注射通常无法到达的肿瘤（例如脑癌或转移性肿瘤）的患者几乎无法从目前的溶瘤病毒疗法中获益。全身性施用有机会影响所有肿瘤，并且对于转移性肿瘤或血液肿瘤尤其重要。然而，在oHSV可以在临床上全身性递送之前，需要克服许多障碍。首先，全身性地施用的溶瘤病毒容易被循环液（包括血液）稀释而降低到达靶细胞的溶瘤病毒的浓度，从而降低裂解肿瘤细胞的功效；如果增加剂量以增加到达目标部位的病毒浓度，可能会增加机体的炎症反应。其次，静脉施用容易受循环血液成分的干扰，如免疫调节、抗体中和和补体激活，导致溶瘤病毒失活或快速清除。此外，溶瘤病毒还穿过组织血管内皮细胞层，避免内皮细胞的胞吞作用，然后被转导到靶细胞中。最后，静脉施用也会引起全身性扩散，导致严重的非靶向感染等。

许多研究试图全身性地提供oHSV。Du, Wanlu et al.报道了间充质干细胞（MSC）作为溶瘤病毒载体对播散性脑损伤（disseminated brain lesion）的效用。他们用不同的oHSV变体武装MSC（MSC-oHSV），并发现颈动脉内施用MSC-oHSV（而不是单独使用纯化的oHSV）有效地追踪转移性肿瘤病变并显著地延长携带脑肿瘤的小鼠的存活（Du, Wanlu ,et al. Stem cell-released oncolytic herpes simplex virus has therapeuticefficacy in brain metastatic melanomas. Proceedings of the National Academy of Sciences (2017):201700363）。

Kanzaki, A, et al.将溶瘤性1型单纯疱疹病毒突变体R3616吸附到从具有获得性抗肿瘤免疫的小鼠收获的淋巴细胞上。他们将吸附的R3616施用于腹膜播散性肿瘤并分析了这种治疗的功效。施用吸附的R3616的小鼠比施用吸附在非特异性淋巴细胞上的R3616的小鼠或单独施用病毒或肿瘤抗原特异性淋巴细胞的小鼠显著地存活地更长（Kanzaki,A, et al. Antitumor efficacy of oncolytic herpes simplex virus adsorbed ontoantigen-specific lymphocytes. Cancer Gene Therapy 19.4 (2012):292-298）。