[发明专利]一种新型抗PD-L1抗体及其用途

说明书

提供了一种与人PD‑L1蛋白特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段、编码其的核酸分子、其治疗组合物以及其治疗PD‑L1相关疾病，例如PD‑L1阳性的肿瘤，的用途。

技术领域

本发明一般涉及癌症的治疗。特别地，本发明涉及一种新型抗PD-L1抗体及其医学用途。

背景技术

程序性死亡-1(PD-1)是在活化的T细胞和B细胞、自然杀伤细胞和单核细胞上表达的288个氨基酸的蛋白质受体。PD-1的主要功能是减弱免疫反应。PD-1有两个配体，即PD-配体1(PD-L1)和PD-L2。PD-L1(CD274，B7H1)广泛表达于淋巴组织和非淋巴组织，例如CD4和CD8 T细胞、巨噬细胞谱系细胞、外周组织以及肿瘤细胞、病毒感染细胞和自身免疫组织细胞。PD-L2(CD273，B7-DC)的表达比PD-L1更受限制，它在活化的树突细胞和巨噬细胞上表达(Dong et al 1999,Nature Med.)。PD-L1在大多数人类癌症中表达，包括黑色素瘤、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、胰腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌，并且可能在几乎所有癌症类型中诱导(Zou and Chen 2008,Nat.Rev.Immunol.8:467-77)。PD-1与其配体结合导致T细胞增殖和细胞因子分泌减少，从而损害癌症、病毒感染和自身免疫性疾病等疾病的体液和细胞免疫反应。已经在自身免疫、病毒和肿瘤免疫疗法中研究了阻断PD-1与反向免疫抑制的结合(Ribas 2012,NEJM 366:2517-2519；Watanabe et al 2012,Clin.Dev.Immunol.Volume 2012,Article ID:269756；Wang et al 2013,J.ViralHep.20:27-39)。

发明内容

在本发明的一个方面，提供了一种与人PD-L1蛋白特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包括如SEQ ID NO:15所示的CDR-H1、如SEQ IDNO:17所示的CDR-H2和如SEQ ID NO:19所示的CDR-H3，以及如SEQ ID NO:5所示的CDR-L1、如SEQ ID NO:7所示的CDR-L2和如SEQ ID NO:9所示的CDR-L3。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是人源化的，并且包括包含SEQ IDNO:27的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是Fab、Fab’、F(ab’)₂、scFv或双特异性抗体的形式。

在本发明的另一方面，提供了编码本发明的分离的抗体或其抗原结合片段的核酸分子。

在一些实施方案中，核酸分子包括选自由SEQ ID NO:1、11、23、24、29和31组成的组的核苷酸序列。

本发明的另一方面提供了包含本发明的核酸分子的载体。

本发明的另一方面提供了包含本发明的载体的宿主细胞。

在本发明的另一方面，提供了包含根据权利要求1-5中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的载体的药物组合物。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包括化学治疗剂。

在一些实施方案中，药物组合物将与放疗联合施用。