[发明专利]使用因果模型制造生物药物

说明书

本发明提供了用于优化制造生物药物的过程的方法、系统和设备，包括编码在计算机存储介质上的计算机程序。在一个方面，该方法包括重复地执行以下操作：i)基于因果模型选择用于制造生物药物批次的输入设置的配置，该因果模型度量输入设置与生物药物批次的质量的量度之间的当前因果关系；ii)确定使用输入设置的配置制造的生物药物批次的质量的量度；以及iii)基于生物药物批次的质量的量度，调整因果模型。

背景技术

本说明书涉及控制一个或多个生物药物位点，并且涉及确定用于在所述位点制造生物药物的控制设置与从所述生物药物位点接收的环境响应之间的因果关系。

用于确定应使用哪些控制设置来控制环境的现有技术通常采用基于建模的技术或依靠系统的主动控制。

在基于建模的技术中，系统被动地观察数据，即，控制设置到环境响应的历史映射，并且尝试发现数据中的模式以学习可用于控制环境的模型。基于建模的技术的示例包括决策森林、逻辑回归、支持向量机、神经网络、内核机和贝叶斯分类器。

在主动控制技术中，系统依靠对环境的主动控制来进行知识生成和应用。主动控制技术的示例包括随机化受控实验，例如班迪特实验。

发明内容

本说明书描述了系统和方法，该系统和方法被实现为一个或多个位置中的一个或多个计算机上的选择用于制造生物药物的控制设置的计算机程序。

根据第一方面，提供了一种方法，该方法包括重复地执行以下操作：i)基于因果模型选择用于制造生物药物批次的输入设置的配置，所述因果模型度量输入设置与生物药物批次的质量的量度之间的当前因果关系；ii)确定使用所述输入设置的配置制造的所述生物药物批次的质量的量度；以及iii)基于所述生物药物批次的质量的量度，调整所述因果模型。

在一些具体实施中，该方法还包括基于一组内部控制参数来选择输入设置的配置，并且基于批次的质量的量度来调整内部控制参数。

在一些具体实施中，批次的质量的量度包括以下中的一者或多者：批次的收率；所述批次的活性的量度；所述批次的功效的量度；所述批次中杂质的量度；转染细胞的活力的量度；转染效率的量度；所述生物药物的纯度的量度；单分散性的量度；或细胞密度的量度。在一些具体实施中，生物药物的纯度包括以下中的一者或多者：宿主细胞蛋白质杂质的量度；DNA杂质的量度；RNA杂质的量度；或宿主细胞代谢物杂质的量度。

在一些具体实施中，输入设置包括以下中的一者或多者：与处理步骤相关的一个或多个设置；与物质的化学组成相关的一个或多个设置；与制造期间的物理控制相关的一个或多个设置；或与纯化所述生物药物批次相关的一个或多个设置。在一些具体实施中，与处理步骤相关的设置包括以下中的一者或多者：所述处理步骤的顺序；在每个处理步骤中所花费的时间；在给定处理步骤的每个子过程中所花费的时间；或每个处理步骤的参数的选择。在一些具体实施中，与化学组成相关的设置包括对以下中的一者或多者的选择：营养培养基；离子交换树脂；亲和色谱基质；聚合物；洗涤缓冲液；或洗脱缓冲液。在一些具体实施中，与制造期间的物理控制相关的设置包括以下中的一者或多者：制造时间；纯化时间；制造期间的温度；纯化期间的温度；制造期间的湿度；纯化期间的湿度；制造期间使用的流量；纯化期间使用的流量；制造期间使用的g力；制造期间使用的磁力的量度；制造期间使用的电力的量度；或制造期间使用的搅拌的量度。在一些具体实施中，与纯化生物药物批次相关的设置包括使用以下中的一者或多者来纯化批次：静电相互作用；疏水相互作用；亲水性相互作用；亲和色谱；或尺寸排阻色谱。

在一些具体实施中，该方法还包括基于因果模型和预先确定的一组外部变量来选择配置，并且所述方法还包括调整将预先确定的一组外部变量的影响参数化的控制参数。在一些具体实施中，预先确定的一组外部变量包括与制造期间的环境气候相关的一个或多个外部变量。在一些此类具体实施中，与环境气候相关的外部变量包括以下中的一者或多者：制造期间的湿度；制造期间的外部温度；或制造期间的光水平。

本说明书中所述的主题的具体实施例可被实施为实现下述优点中的一者或多者。