[发明专利]用于治疗胃肠道疾病的JAK1途径抑制剂

说明书

本公开涉及JAK1途径抑制剂及其在治疗例如溃疡性结肠炎的胃肠道疾病或病症中的用途。

技术领域

本公开涉及JAK1途径抑制剂及其在治疗胃肠道疾病或病症中的用途。

背景技术

溃疡性结肠炎(UC)是全世界范围内最常见形式的炎症性肠病。它是一种慢性、特发性、复发性粘膜疾病，其通常累及直肠并在近端延伸以累及结肠，导致弥漫性脆性和糜烂伴出血。疾病程度与症状严重程度之间存在一定的相关性；然而，在许多患者中病程是温和的(Solberg等人，Scand.J.Gastroenterol.2009；44：431-440)。在大多数患者中，所述疾病的特征在于症状发作期和缓解期，并且随着时间的推移，患者也可能经历疾病延长。

UC患者通常经历直肠出血和腹泻的反复发作，常常与痉挛性腹痛和里急后重相关。标志性临床表现包括腹泻、直肠出血、粘液排出、里急后重、尿急和腹痛。特别是在更严重的病例中，患者也可能会经历疲劳、发热、体重减轻和脱水。UC的死亡率一般不会增加，但所述疾病可能呈现为危及生命的暴发性结肠炎。大多数患者在慢性间歇性过程后具有由疾病缓解期隔开的疾病活性增加期。在初始诊断之后，大约一半的患者将在任何单一时间点具有活动性疾病并且大约90％将具有以间歇性发作为特征的病程。

发展中国家的UC发病率从二十世纪中期起一直在稳定增加。UC的年发病率是每100,000人1.2至20.3例，最高发病率可见于北欧和北美洲群体中(Loftus等人，Gastroenterology 2004；126：1504-1517)。UC的典型发作发生在15至30岁之间(Andres等人，Gastroenterol.Clin.North Am.1999；28：255-281)。男性和女性似乎以相等的比例受到影响。西方化的环境和生活方式被视为炎症性肠病的风险因素。

当前UC疗法包括美沙拉明(mesalamine)、糖皮质激素、硫嘌呤以及TNFα和α4β7整合素的抑制剂。许多患者对这些疗法没有反应或具有不持续的反应。

尽管有这些治疗选择，但对于难治性、重度暴发性疾病或在一些情况下对于癌症预防而言，显著比例的UC患者仍需要结肠切除术。虽然UC患者常常被视为要通过结肠切除术和恢复性直肠结肠切除术来治愈，但生活质量可能不良并且手术可能会出现短期和长期并发症，包括女性生育力降低和发展结肠袋炎。

目前，没有当前药理学疗法能够提供UC的治愈。初级治疗目标是诱导缓解并且然后维持该状态。

因此，需要开发新疗法来治疗胃肠道疾病或病症，例如溃疡性结肠炎。本申请解决了这种需求和其他需求。

发明内容

本文提供了治疗有需要的受试者的胃肠道疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。

本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的胃肠道疾病或病症的JAK1途径抑制剂。

本文提供了一种JAK1途径抑制剂用于制造用于治疗有需要的受试者的胃肠道疾病或病症的药剂的用途。

附图说明

图1描绘了针对以25mg单一剂量施用化合物1之后的个别最大粪便浓度的平均值的平均血浆浓度-时间曲线。

图2描绘了以25mg单一剂量施用化合物1之后的粪便浓度的个别血浆浓度-时间曲线。

图3描绘了在1小时温育之后健康和溃疡性结肠炎受试者的结肠中的[¹⁴C]化合物1浓度。

图4描绘了在如实施例3中所描述的患者中由化合物1处理组(PD可评价受试者)引起的IL-6和TPO诱导的STAT3磷酸化的变化。