[发明专利]用于抑制PNPLA3表达的RNAI构建体

说明书

本发明涉及用于降低PNPLA3基因表达的RNAi构建体。还描述了使用此类RNAi构建体治疗或预防肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法。

技术领域

本发明涉及调节含有patatin样磷脂酶结构域3(PNPLA3)的肝脏表达的组合物和方法，特别是，本发明涉及用于经由RNA干扰来降低PNPLA3表达的基于核酸的治疗剂和使用这些基于核酸的治疗剂来治疗或预防肝病、例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)构成一系列肝脏病变，为世界上最常见的慢性肝病，其患病率在过去20年中翻倍，且如今据估计影响了约20％世界人口(Sattar等人(2014)BMJ[英国医学杂志]349:g4596；Loomba和Sanyal(2013)Nature Reviews Gastroenterologyhepatology[自然评论，胃肠病和肝病]10(11):686-690；Kim和Kim(2017)ClinGastroenterol Hepatol[临床胃肠病学和肝病学]15(4):474-485；Petta等人(2016)DigLiver Dis[消化病和肝病]48(3):333-342)。NAFLD开始于肝脏中的甘油三酯积累，且定义为个体中超过5％肝细胞中存在细胞质脂滴，该个体1)无明显饮酒史且2)其中其他类型肝病的诊断已被排除在外(Zhu等人(2016)World J Gastroenterol[世界胃肠病学杂志]22(36):8226-33；Rinella(2015)JAMA[美国医学会杂志]313(22):2263-73；Yki-Jarvinen(2016)Diabetologia[糖尿病学]59(6):1104-11)。在一些个体中，肝脏中异位脂肪的积累(称为脂肪变性)引发炎症和肝细胞损伤，导致更晚期疾病，称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Rinella,同上)。截至2015年，预计有7500万至1亿美国人患有NAFLD；NASH约占NAFLD诊断的10％-30％(Rinella,同上；Younossi等人(2016)Hepatology[肝脏学]64(5):1577-1586)。