[发明专利]制备和递送比生群制剂的方法

说明书

本发明涉及一种制备用于静脉内施用的比生群，特别是比生群二盐酸盐的改进方法，以及一种用于静脉内施用的比生群二盐酸盐的制剂。本发明还涉及用于治疗可通过给予比生群治疗的恶性肿瘤的方法，其可包括给予额外的抗肿瘤剂，其中，所述比生群是通过根据本发明的方法制备的。

丹尼尔·利维(Daniel E.Levy)和约翰·罗斯曼(John Rothman)博士相关申请的交叉引用

本申请要求D.E.利维等人于2018年10月4日提交的题为“制备和递送比生群制剂的方法”、序号为67/741,347的美国临时专利申请的权益，其全部内容通过引用合并于此。

发明领域

本发明涉及制备用于静脉内施用的比生群(bisantrene)的改进的方法以及用于静脉内施用的比生群的制剂，以及涉及通过施用比生群的用于对可治疗的恶性肿瘤进行治疗的方法，其可包括施用额外的抗肿瘤药。

背景技术

对于许多困扰着人类的生命威胁性疾病而言，其治疗方法的寻找和鉴定依然是一个依赖经验的且有时候是偶然的过程。尽管从基础科学研究到改善实际患者管理方面已经取得了许多进步，但是在合理且成功地发现有用的疗法(尤其是对于生命威胁性疾病，例如癌症、炎症、感染和其他疾病)方面仍然存在巨大的挫败感。

自1970年代初期，美国国立卫生研究院(NIH)的美国国立癌症研究所(NCI)开始“抗癌战争”以来，已经制定并实施了多种策略和方案来预防、诊断、治疗和治愈癌症。最古老且可以说是最成功的方案之一是合成并筛选具有抗癌生物活性的小型化学实体(1500MW)。该方案旨在改善和简化从化学合成和生物筛选到临床前研究的事件的进展，以从逻辑上发展到人类临床试验，以希望找到治愈多种生命威胁性恶性肿瘤的方法。除了对来自世界各地的原核生物、无脊椎动物、植物集合和其他来源的天然产物和提取物进行筛选之外，从学术和工业来源的成千上万种化合物的合成和筛选已经并且继续成为一种鉴定新颖的主导结构作为潜在的新的有用药物的主要方法。这是其他方案的补充，其中，其他方案包括旨在通过疫苗、治疗性抗体、细胞因子、淋巴因子、肿瘤血管发育(血管生成)抑制剂或基因和反义疗法来刺激人类免疫系统以改变癌细胞遗传组成的生物疗法，以及其他生物反应调节剂。

由NCI、国内外其他政府机构赞助的在学术或工业研究与开发实验室中的工作产生了非凡的生物、化学和临床信息。另外，已经创建了大型化学文库，以及已成功使用的高度表征的体外和体内生物筛选系统。然而，在过去三十年中在临床前和临床上支持这些方案所花掉的数百亿美元中，仅少数化合物被鉴定或发现，并因此成功开发了有用的治疗产品。然而，体外和体内的生物系统以及用于进一步进行动物研究以进行临床研究的“决策树”已经得到验证。这项工作开发的这些方案、生物学模型、临床试验方案和其他信息对于发现和开发任何新的治疗剂仍然至关重要。

不幸地是，许多已经成功满足临床前测试和联邦法规要求的临床评价的化合物在人类临床试验中要么没有成功要么令人失望。已发现许多化合物具有不良的或特异的副作用，这些副作用是在用于确定最大耐受剂量(MTD)和副作用状况的人类临床I期剂量递增研究期间发现的。在某些情况下，临床前毒理学研究并未确定或预测这些毒性或毒性程度。在其他情况下，在体外和体内研究表明针对特定肿瘤类型、分子靶标或生物学途径可能具有独特活性的化学药剂在人类II期临床试验中并不成功，其中，在人类II期临床试验中，特定癌症适应症/类型的特异性检查在政府批准(例如，美国FDA)，IRB批准的临床试验中进行评估。此外，在某些情况下，在随机的III期临床试验中评估了潜在的新药，但尚无明显的临床获益。这种情况也使人们感到极大的沮丧和失望。最后，许多化合物已实现商品化，但其最终的临床实用性受到单一疗法疗效不佳(25％缓解率)和不良的剂量限制性副作用(III和IV级)的限制(例如，骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、胃肠道毒性或其他明显的副作用)。