[发明专利]PDE11或PDE2抑制剂用于治疗帕金森氏疾病的用途

说明书

在实施方式中，本发明涉及用于治疗帕金森氏疾病的手段和方法。在一些实施方式中，手段和方法涉及PDE2抑制剂、PDE11抑制剂或其组合，任选地与GUCY2C激动剂一起。

本发明涉及通过多巴胺能细胞来诱导和/或增强多巴胺产生的手段和方法。本发明还涉及用于治疗患有帕金森氏疾病的个体或具有发展该疾病风险的个体的手段和方法。

帕金森氏疾病(PD)是继阿尔茨海默病之后最常见的神经学不适。其主要标志是黑质致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元的进行性退化(Kalia LV和Lang AE，2015)。该解剖区域在发育过程中起源于中脑，最终形成朝向背侧纹状体的突起，背侧纹状体是构成基底神经节的前脑区域之一(Smidt MP和Burbach JP，2007；Baladron J和Hamker FH，2015)。这两种结构之间的功能连接性被广泛地称为黑质纹状体通路，并且依赖于多巴胺的释放(Ikemoto S等，2015)。该神经递质在被黑质传出神经纤维释放后与纹状体突起后受体相互作用，最终调节运动控制。相应地，在SNpc神经元明显缺失的PD患者中，由此导致向纹状体释放的多巴胺不足引发运动症状。传统上，这些帕金森氏疾病的表现可分为运动迟缓或身体运动缓慢、静止性震颤、肌肉僵硬和步态异常(Kalia LV和Lang AE，2015)。

尽管如此，运动损伤仅在晚期当SNpc发生退化时出现，并且它们伴有一系列非运动症状，通常包括嗅觉障碍、抑郁或便秘(Mahlknecht P等，2015)。这些早期症状的生理学原因尚未完全理解，并且至少部分被认为是由黑质纹状体通路以外的神经网络功能失调和多巴胺以外的神经递质失衡介导的(Kalia LV和Lang AE，2015)。有趣的是，前驱期的爆发和运动表现之间的潜伏期可能超过10年(Postuma RB等，2012)。因此，运动前期能够为医生提供一个时间窗口，可以利用该时间窗口来防止疾病的进一步发展。遗憾的是，当试图采用这种策略来应对PD时，会出现两个主要的缺点：(1)非运动性症状对于临床观察来说不易察觉，并且不一定与这种特定疾病有关，和(2)目前对于PD的分子基础的理解还很不全面，极少考虑到不适的潜在病因并且经常承认环境和遗传因素的复杂相互作用(Kalia LV和LangAE，2015；Mahlknecht P等，2015)。

多巴胺生物合成是复杂的，并且与其他多种生物合成途径整合在一起。多巴胺由L-酪氨酸在两个反应中产生。酪氨酸羟化酶(Th)将L-酪氨酸转化为左旋多巴(L-dopa)，并且芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)将左旋多巴转化为多巴胺(Clarke CE，2004)。已知这两种酶也参与两种另外的儿茶酚胺(即，去甲肾上腺素和肾上腺素)的合成，而只有后者与血清素生产共享(Purves D等，2001)。另外地，通过神经递质的量调节的负反馈回路负向调节酶的活性。而且，Th是合成途径中的限速步骤。多巴胺与Th的催化区域相互作用以降低其活性(Dunkley PR等，2004)。多巴胺也会被降解。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和单胺氧化酶B(MAOB)参与多巴胺的降解并且将其转化为高香草酸(Clarke CE，2004)。

用于帕金森氏疾病的最常用药物为：左旋多巴；与外周AADC抑制剂(例如，卡比多巴)联用的左旋多巴；MAOB抑制剂和COMT抑制剂(Kalia LV和Lang AE，2015)。这些药物可口服，并且除了不能到达中枢神经系统(CNS)的卡比多巴外，都能穿过血脑屏障(BBB)(Ahlskog JE等，1989；Gershanik OS，2015)。这些治疗的缺点是它们表现出(严重的)副作用。这些副作用被认为是由于药物不具有足够的特异性等造成的。

例如，已知药物影响SNpc之外的多巴胺能神经元，比如中脑腹侧被盖区或一些下丘脑神经核团的多巴胺能神经元(Upadhya MA等，2016)。这些靶细胞中多巴胺产生的刺激可导致治疗的副作用。此外，多巴胺生物合成酶也参与多巴胺以外的化合物的产生。左旋多巴治疗可干扰这些其他化合物的合成，并且在去甲肾上腺素能神经元和血清素能神经元中引起脱靶效应(Carta M等，2007；Navailles S等，2014)。