[发明专利]用于制备6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的方法

说明书

本文提供了一种用于通过以下方式制备6‑(2,4‑二氯苯基)‑5‑[4‑[(3S)‑1‑(3‑氟丙基)吡咯烷‑3‑基]氧基苯基]‑8,9‑二氢‑7H‑苯并[7]轮烯‑2‑甲酸甲酯的新颖方法：将化合物(3)，其中LG表示离去基团，与有机硼试剂的铃木偶联：(3)。化合物(3)通过用离去基团LG活化化合物(4)而获得，并且化合物(4)通过用1‑LG'‑2,4‑二氯苯对5‑氧代‑6,7,8,9‑四氢‑5H‑苯并[7]轮烯‑2‑甲酸甲酯进行α‑芳基化而获得，其中LG'表示离去基团：(4)。

本文提供了一种用于制备6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的新颖方法，以及可用于这种方法的新颖化合物。

6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯，也称为6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲基酯并且下文称为“化合物(2)”，是合成6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸(下文称为“化合物(1)”)的N-1中间体。实际上，化合物(1)可以通过化合物(2)的皂化获得。

下面绘示的化合物(1)是选择性雌激素受体降解剂(SERD)，SERD具有雌激素受体拮抗剂特性并且加速雌激素受体的蛋白酶体降解。它可以特别用作抗癌剂。此化合物在专利申请WO 2017/140669中被公开。

对于医药产品中的活性成分及其合成中间体，总是需要找到更适合工业实施的新合成路线。

本文描述了一种用于制备呈碱形式或呈盐形式的化合物(2)(化合物(1)的甲酯)的新颖方法：

其特征在于化合物(2)通过以下方式获得：将化合物(3)(其中LG表示离去基团)与有机硼试剂：

进行铃木偶联，任选地随后进行成盐反应。

本文还描提供了一种用于制备呈碱形式或呈盐形式的化合物(2)的方法：

其特征在于化合物(2)通过以下方式获得：将化合物(3)

其中LG表示离去基团，

与有机硼试剂OrganoB-X，其中OrganoB是硼衍生物并且X是下式的(3S)-1-(3-氟丙基)-3-苯氧基吡咯烷部分：

进行铃木偶联，任选地随后进行成盐反应。

在本文提供的方法的一个实施方案中，如上所述的化合物(3)通过用离去基团LG活化化合物(4)而获得：

在本文提供的方法的另一个实施方案中，如上所述的化合物(4)通过用如下定义的1-LG'-2,4-二氯苯对5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(如下表示为化合物(5))进行α-芳基化而获得：

根据本发明，LG'表示任何离去基团。

在一个实施方案中，LG'表示

式-O-SO₂-C_nF_(2n+1)的离去基团，其中n＝1至4，更特别是三氟甲磺酸酯(其中n＝1)或九氟丁烷磺酸酯(其中n＝4)，或者