[发明专利]用于制备6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的方法

权利要求书

1.一种用于制备呈碱形式或呈盐形式的化合物(2)的方法：

其特征在于化合物(2)通过以下方式获得：将化合物(3)

其中LG表示离去基团，

与有机硼试剂OrganoB-X，其中OrganoB是硼衍生物并且X是下式的(3S)-1-(3-氟丙基)-3-苯氧基吡咯烷部分：

进行铃木偶联，任选地随后进行成盐反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机硼试剂是(3S)-1-(3-氟丙基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯烷、相应的酸或其盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述有机硼试剂选自试剂(1)、(2)和(3)：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述铃木偶联在钯络合物的存在下进行。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述钯络合物是双(三苯基膦)二氯化钯(II)。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述铃木偶联在双(三苯基膦)二氯化钯(II)和碳酸铯的存在下在有机溶剂中进行。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物(3)中的离去基团LG表示三氟甲磺酸酯基团。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中通过在所述铃木偶联后进行成盐反应而制备呈草酸盐形式的化合物(2)。

9.根据权利要求8所述的方法，其中使用草酸在乙酸异丙酯中获得所述化合物(2)的草酸盐。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中化合物(3)通过用离去基团LG活化化合物(4)而获得：

11.根据权利要求10所述的方法，其中用三氟甲磺酰化试剂将化合物(4)活化成化合物(3')：

12.根据权利要求11所述的方法，其中将氢化钠用作强碱并且将DBU用作催化剂。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中将N-苯基双三氟甲磺酰亚胺用作三氟甲磺酰化试剂，在作为有机溶剂的Me-THF中。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中化合物(4)通过用1-LG'-2,4-二氯苯对5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯进行α-芳基化而获得，其中LG'表示离去基团。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述离去基团LG'是选自溴或碘的卤素原子。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述α-芳基化在有机溶剂中在作为催化剂的钯衍生物、配体和矿物碱的存在下进行。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述钯衍生物是Pd(OAc)₂或Pd₂dba₃。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述矿物碱是K₂CO₃、K₃PO₄、Cs₂CO₃或tBuONa。