[发明专利]识别患有川崎病的受试者的方法

说明书

一种识别患有川崎病(KD)的受试者的方法，所述方法包含将所述受试者与患有另一种病症的受试者辨别开，所述另一种病症例如其它传染性和炎性病症，如表现出与KD类似的症状的病症。还提供了在所述方法中使用的最小基因特征，以及在所述方法中使用的引物、探针和基因芯片。

本公开涉及一种识别患有川崎病(KD)的受试者的方法，所述方法包含将所述受试者与患有另一种病症的受试者辨别开，所述另一种病症例如其它传染性和炎性病症，如表现出与KD类似的症状的病症。本公开还涉及在所述方法中采用的最小基因特征以及在所述方法中使用的定制基因芯片。本公开进一步扩展到对本公开的特征中的基因具有特异性的探针和/或引物。本公开进一步涉及已知的基因芯片在本公开的方法中的用途以及包括执行所述方法所需的元件的试剂盒。本公开还涉及所述方法用于提供复合表达评分的用途，所述复合表达评分可用于辨别细菌感染与病毒感染或炎性疾病，特别适用于资源不足的环境中。

背景技术

川崎病(KD)是主要影响幼儿的急性炎性障碍。自从川崎病在日本被最初描述以来[1]，该疾病已成为获得性心脏病的最常见原因，五岁以下儿童的发病率在日本[2]为265/100,000，在其它亚洲国家[3-5]为51-194/100,000，并且在欧洲[6]和美国[7]分别为8-20/100,000。引起KD的这种担忧的是其与脉管炎的关系，脉管炎主要影响冠状动脉，导致多达25％的未经治疗的儿童形成冠状动脉瘤(CAA)[8]。心肌梗死可能是由于动脉瘤的血栓阻塞所致，或者来自由于受损动脉中的血管重塑而导致狭窄病变的发展。对患有巨型CAA的儿童进行的长期结局研究表明了令人担忧的预后：在30年内，有超过50％的患者需要进行血管重建或遭受心肌梗塞[9，10]。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的治疗，以及对于无反应的患者，额外施用IVIG[11]或其它抗炎药剂(如类固醇和英夫利昔单抗)，可有效消除炎性过程并将CAA的风险降低5-10％[12]。由于KD难以与其它常见的发热性病症区分开，因此许多KD儿童在病程中未能得到足够早的诊断和治疗从而防止CAA的发生[13]。此外，不符合诊断性KD的临床标准(所谓的“不完全KD”)的患者仍可能患有CAA。延迟的诊断向来是CAA发展的危险因素，即使在具有丰富KD经验的中心，通常也只有在超声心动图上已经显示冠状动脉扩张时才开始治疗。CAA的发展在临床上是无症状的，只有在几年后猝死或心肌梗塞时才能被认识到。

KD的症状与其它几种儿童期发热性疾病类似，包含葡萄球菌和链球菌中毒性休克综合征、麻疹和其它病毒疾病(如腺病毒感染、落基山斑疹热和儿童炎性疾病)，从而导致诊断困难并因此导致诊断和治疗延迟。根据临床体征和症状、超声心动图和实验室参数，已经制定了指导方针以促进临床诊断[14]。然而，尚无对该疾病的明确诊断测试。随着全球KD发病率的增加，迫切需要一种准确的测试来将KD与导致儿童长时间发烧的其它病症区分开来。

发明内容

在精密医学时代，以前仅基于临床特征的许多病症的诊断已被基于分子病理学的诊断所取代。已显示，宿主血液基因表达特征可区分许多特定的传染性和炎性疾病，包含结核[15]、细菌和病毒感染[16]和全身性红斑狼疮[17]。对基于基因表达特征的KD诊断方法的支持来自于对KD中的microRNA生物标志物的识别[18，19]，尽管现有研究受限于比较患者组的范围或需要从外泌体中提取RNA。

因此，本发明人已经探索了使用全血基因表达模式来将KD与其它儿童期传染性和炎性病症区分开。本公开提供了一种在独立患者组中发现和验证的基因表达特征，其将KD与一系列细菌、病毒和炎性疾病区分开。

在以下段落中概括了本公开：

1.一种识别患有川崎病(KD)的受试者的方法，所述方法包括在受试者来源的RNA样品中检测基因特征的基因表达水平的调节，所述基因特征包括以下基因中的至少5个基因：CACNA1E、DDIAS、KLHL2、PYROXD2、SMOX、ZNF185、LINC02035、CLIC3、S100P、IFI27、HS.553068、CD163和RTN1。