[发明专利]用于阿尔茨海默症的基因治疗

说明书

除了其它方面，本公开提供用于使用基于早老素的基因治疗来治疗神经退行性痴呆的方法，所述神经退行性痴呆包括但不限于阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、额颞叶变性、匹克病、路易体痴呆、记忆丧失、和包括轻度认知损害(MCI)的认知损害。

优先权声明

本申请要求2018年5月22日提交的美国临时专利申请序列号62/675,003的权益。前述文献的全部内容通过引用结合在此。

联邦资助的研究或开发

本发明于美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号NS041783和NS075346在美国政府的支持下完成。美国政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本文所描述的为，尤其是，用于使用早老素基因治疗构建体来治疗阿尔茨海默症(AD)和其它神经退行性疾病的组合物和方法。

背景技术

阿尔茨海默症，也被称为阿尔茨海默病，占神经退行性痴呆的大部分并且在美国是继心脏病、癌症和中风后的第四致死原因。其表征为患者的脑中的认知功能的进行性丧失、神经退行性病变、神经纤维缠结和淀粉样蛋白斑块。尽管不同患者中的进展速度不同，诊断后的平均预期寿命为3至9年。目前，没有对于阿尔茨海默症的治疗。

发明内容

本文描述一种可用于治疗患有阿尔茨海默症(AD)和其它神经退行性疾病、病症或病况的受试者的新型方法。早老素基因–PSEN1和PSEN2–中的突变是高度外显的并且占家族性AD(FAD)中所识别的全部突变的约90％，突出了它们在AD的发病机理中的重要性。已报道PSEN1中的超过260种不同的突变，并且它们为显性遗传的且主要为错义突变。致病性PSEN1突变以顺式起作用来损害突变的PS1功能和以反式起作用来抑制野生型早老素-1(PS1)功能(Heilig等人.J Neurosci 33:11606-717(2013)；Zhou等人.Proc Natl Acad Sci USA114:12731–12736(2017)。典型地，由于其自身性质，显性阴性突变不能通过野生型蛋白质的表达来挽救(Herskowitz,I.Nature,329:219-222(1987))。本公开基于、至少部分地基于以下意外发现：将野生型PSEN1 cDNA提供至作为已确定的家族性阿尔茨海默症模型的携带杂合或纯合显性阴性Psen1突变的永生化MEF，挽救这些细胞中受损的γ-分泌酶活性。已知PSEN1和PSEN2基因中的显性阴性突变与早发性家族性阿尔茨海默症相关。通常认为PS1和早老素-2(PS2)蛋白是γ-分泌酶复合物的部分，并且在PSEN1和PSEN2基因中的突变促使阿尔茨海默症患者中的淀粉样β(Aβ)蛋白的累积。因此，本公开提供用于阿尔茨海默症和其它神经退行性痴呆的基于PSEN1(以表达PS1)和/或PSEN2(以表达PS2)的有效基因治疗的方法，表明在该疾病领域的重大突破。

在第一方面，本文提供用于治疗神经退行性疾病、病症或病况的方法，其包括向有治疗需要的受试者施用包括PSEN1和/或PSEN2基因或mRNA例如编码如本文所述的PS1或PS2蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况为阿尔茨海默症，例如家族性阿尔茨海默症，例如表征为在PSEN1和/或PSEN2基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，阿尔茨海默症为散发性阿尔茨海默症。在一些实施方案中，阿尔茨海默症为晚发性或早发性阿尔茨海默症。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况为额颞叶痴呆、额颞叶变性、匹克病、或路易体痴呆。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况为记忆丧失。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况为认知下降或认知损害。在一些实施方案中，认知损害为轻度认知损害(MCI)。在一些实施方案中，多核苷酸为载体，例如病毒载体。

本文还提供编码PS1和/或PS2蛋白的多核苷酸序列或其治疗活性片段，任选地其中多核苷酸序列在其中PS1和/或PS2编码序列可操作地连接至驱动脑中PS1和/或PS2表达的启动子的载体中。本文还提供多核苷酸序列和载体用于治疗如本文所述的神经退行性疾病、病症或病况的用途。