[发明专利]氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯

说明书

一种氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯化合物，具体地涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，以及其在制备用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药物中的用途。

相关申请的引用

本申请要求于2018年8月2日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810872672.X号中国专利申请的优先权和权益以及于2018年8月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810989128.3号中国专利申请的优先权和权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。

技术领域

本申请涉及氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗与多发性骨髓瘤相关的疾病中的应用。

背景技术

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，其特征是骨髓中克隆型浆细胞异常增生，破坏造血功能，刺激骨骼发生溶骨性损害，在血清和/或尿液中检查到单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，临床表现为骨痛、贫血、高钙血症、肾功能损害、感染以及出血等。硼替佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，其通过促进骨髓瘤细胞凋亡达到治疗多发性骨髓瘤的目的。但是，在长期的治疗过程中，已有部分的多发性骨髓瘤患者出现对硼替佐米的耐药性。因此，仍然需要新的、安全的、且稳定性较高的用于治疗多发性骨髓瘤的药物。

发明详述

本申请提供了氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯，其为氮杂环丁烷衍生物的硼酸化合物的前药，相比硼酸化合物在稳定性方面具备优势。

一方面，本申请提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，

其中，

环A选自苯基或5-10元杂芳基；

每一个R¹独立地选自卤素、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6杂烷基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6杂烷基任选地被一个或多个选自卤素、OH或NH₂的基团取代；

n选自0、1、2、3、4或5；

R²和R³分别独立地选自H或C_1-6烷基；

R⁴选自C_1-6烷基；

R⁵选自H或C_1-3烷基；

环D选自5-10元杂环基，其中所述5-10元杂环基至少被一个＝O取代；

每一个R⁶独立地选自卤素、OH、NH₂、COOH、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6杂烷基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6杂烷基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自COOH、卤素、OH、NH₂或SH的基团取代；

m选自0、1、2、3、4或5。

在一些实施方案中，环A选自苯基或5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基含有至少一个选自氮或硫的环原子。在一些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基或噻唑基。在一些实施方案中，环A选自苯基。