[发明专利]抗因子XII/XIIa抗体和其用途

说明书

本发明提供结合到因子XII(FXII)蛋白质的单克隆抗体和其使用方法。在本发明的各种实施例中，所述抗体是结合到FXII且结合到FXII的活化形式(FXIIa)的完全人类抗体。在一些实施例中，本发明的抗体适用于抑制或中和FXII活性，因此提供一种治疗或预防人类中的与血栓形成相关的疾病、病症或病况的手段。

相关申请

本发明要求于2018年6月19日提交的美国临时专利申请案第62/687,144号的优先权益，所述临时专利申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。

序列表

本申请案含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。创建于2019年6月18日的所述ASCII副本被命名为10463WO01_SL.txt并且大小为26,288字节。

技术领域

本发明涉及特异性结合到凝血因子XII的抗体和抗体抗原结合片段，以及使用那些抗体的治疗和诊断方法。

背景技术

凝血因子以及血小板是在血管损伤期间止血过程中相关的血液组分。公认的是，当调节(即，生产和/或活性)出现失衡时，这些组分可以是血栓形成的驱动器。血栓形成疾病被认为主要由外源性路径中的异常活化(经由组织因子)引起，但最近，利用F12缺陷型小鼠和靶向活化FXII(FXIIa)的分子的临床前研究表明凝血的内源性路径(也称为接触路径)也有涉及(Renne等人,2005,《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》,202:271-81；Larsson等人,2014,《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》6:222ra17)。FXIIa对于接触路径至关重要并且可以经由FXI的裂解来驱动凝血或可以经由血浆前激肽释放酶的裂解来驱动发炎。因此，FXII活性的抑制可引起与接触路径活化相关的血栓性凝血和发炎的减少(Schousboe2007,《生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)》75:1007-13；Danese等人2016,《血栓形成和止血研讨会(Semin.Thromb.Hemostat.)》42:682-8；Weitz 2016,《血栓形成研究(Thromb.Res.)》141增刊2:S40-5)。目前在本领域中使用的抗凝血剂(例如肝素)是有效的抗血栓形成剂，但其也增加出血的风险。因此，需要开发预防血栓形成而不增加出血风险的抗凝血剂。

FXII的单克隆抗体是本领域中已知的并且已描述于例如美国专利/公开案第4963657号、第5500349号、第8119137号、第8715672号、第9856326号、第9856325号、第9518127号、第20130095108号、第20140072572号、第20140072600号以及WO2006066878、WO2013014092、EP1830924B1、EP27345522A1和EP2623110A1中。

以高亲和力特异性结合到(活化)FXII蛋白质并且在不增加出血风险的情况下预防血栓形成的完全人类抗体在预防和治疗各种FXII相关疾病(例如血栓形成、栓塞、水肿)方面可能是重要的。

发明内容