[发明专利]用于抑制炎性细胞因子的药物组合物

说明书

本发明提供了包含特定四肽的药物组合物，所述药物组合物用于减少炎性细胞因子和介导物的释放或抑制它们的活性，并用于治疗与这些细胞因子和介导物相关的疾病和障碍。

技术领域

本发明提供了用于在包括但不限于炎性眼部障碍的炎性病症中减轻与炎性细胞因子的释放相关的症状的药物组合物和方法。

背景技术

炎症是身体组织对有害刺激例如病原体、受损细胞或刺激物的复杂生物应答的一部分，并且是涉及免疫细胞、血管和分子介导物的保护性应答。炎症的功能是消除细胞损伤的初始原因，清除坏死细胞和在原始损伤和炎症过程中受损的组织，并启动组织修复。

炎症的经典症状是发热、疼痛、发红、肿胀和功能丧失。炎症是一种通用应答，因此被认为是先天性免疫的一种机制。

炎性疾病包括多种以炎症为特征的障碍和病症。实例包括过敏症、哮喘、移植排斥、自身免疫性疾病和眼部炎症，这仅仅是几个实例。

炎性眼部障碍

葡萄膜炎是一个通用术语，描述一组可轻微降低视力或导致严重视力丧失的炎性眼病。所述疾病通常影响眼的被称为葡萄膜的部分，但不仅限于眼的这一部分。这些疾病还影响晶状体、视网膜、视神经和玻璃体，导致视力下降或失明。葡萄膜炎可能由眼中出现的问题或疾病引起，也可能是影响身体其他部位的炎性疾病的一部分。葡萄膜炎可以是急性或慢性的，并且通常被分类为传染性或非传染性的。

干燥性角膜结膜炎、也被称为干眼病(DED)或干眼综合征(DES)，是一种常见的眼病，促使数以百万计的人寻求眼科护理。不论潜在的病因如何，已显示干眼病与角膜前泪膜异常以及随后包括附件、结膜和角膜在内的整个眼表中的炎性变化有关。炎性细胞因子例如IL-6的激活在DED的病理生理中发挥关键作用。

自从认识到炎症在干眼病中的作用以来，已调查了大量旨在抑制各种不同炎性途径的治疗方法，例如环孢菌素A、皮质类固醇、他克莫司、四环素衍生物和自体血清(Michelle Hessen M.和Karamursel Akpek，E J Ophthalmic Vis Res.2014,9(2),240–250)。

美国专利号4,619,916教导了13种式pGlu-X-Trp的三肽，其中pGlu是环化谷氨酸(焦谷氨酸)，并且X可以是Gly、Val、Glu、Asp、Ser、Ala、Asn、Gln、Ile、Leu、Pro、Lys和Arg。所述参考文献未描述或建议所述肽用于治疗炎症的用途。

美国专利号7,220,725和国际专利公开WO200212269教导了包括pGlu-Asn-Trp-Lys(辛酰基)-OH(ZEP3)和pGlu-Asn-Trp-Thr-OH(ZEP4)在内的新肽及其用于治疗疼痛的用途。所述参考文献未描述或建议所述肽用于治疗炎症的用途。

美国专利号9,012,397和WO2012/131676教导了包括肽ZEP3或ZEP4的局部用药物组合物及其用于改善皮肤障碍的症状的用途。所述参考文献未描述或建议所述肽用于治疗炎症的用途。

Gaynes等人(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.54,E-Abstract 5416,2013)描述了在实验诱导的化学角膜损伤的大鼠模型中，肽ZEP4在减轻眼痛和改变伤害感受途径方面的镇痛作用。所述参考文献未描述或建议所述肽的抗炎活性。

本发明致力于通过炎症级联的干预来改进和开发改善炎性病症的新的安全有效的治疗方法的持续需求。

发明内容

本发明提供了用于改善与炎性细胞因子的释放相关的症状的组合物和方法。已知这些细胞因子是许多炎性障碍的病因和病理的一部分。适于用本发明的组合物治疗的疾病和障碍包括但不限于眼、耳、肺和肠的炎性疾病。适于治疗的疾病和障碍还包括自身免疫性疾病，其中为了防止恶化，药物的给药可能是长期给药。