[发明专利]用于制备高度可吸入颗粒的半胱胺新盐

说明书

本发明提供了包含半胱胺透明质酸盐的可吸入微粒。还提供了其制备方法及其药物组合物。

背景技术

半胱胺是已知可用于治疗胱氨酸病的活性成分。迄今为止，欧洲已经批准了几种具有这种治疗适应症的药物产品，例如Cystagon®（酒石酸半胱胺胶囊），Procysbi®（酒石酸半胱胺抗胃酸胶囊）和Cystadrops®（盐酸半胱胺盐酸盐滴眼剂）。

在相对较近的时期，半胱胺已被授予囊性纤维化的孤儿称号。囊性纤维化（CF）是一种遗传性疾病，会影响分别分泌粘液或消化液等液体的小肠/胰腺中肺和腺体中的细胞。结果，这些液体变得粘稠，阻塞了呼吸道和消化液的流动。这不仅导致食物的消化吸收问题，甚至最糟糕的是，导致长期感染和肺部炎症。由于肺功能下降，通常由于细菌感染导致的CF肺症状加重或急性加重发作是发病和死亡的主要原因。

迄今为止，囊性纤维化中的肺部疾病主要是用抗生素、抗炎药、支气管扩张药和粘液溶解剂联合治疗。

半胱胺已被证明可通过减少粘液厚度使其更容易清除（粘液溶解活性），并同时直接对抗肺部细菌（抗菌活性）来治疗CF症状。

因此，半胱胺的整体多活性特性（降低气道中过多的粘液，杀死引起反复呼吸道感染的细菌并破坏它们定殖的生物膜）在CF患者中具有治疗上的益处（参见Graham Devereux等人的“半胱胺作为对当前和新兴病原的囊性纤维化的未来干预措施：一项基于患者的离体研究，证实其在痰中具有抗菌和粘液活性”，（Graham Devereux et al. “Cysteamine asa Future Intervention in Cystic Fibrosis Against Current and EmergingPathogens: A Patient-based ex vivo Study Confirming its Antimicrobial andMucoactive Potential in Sputum”）EBioMedicine (2015) 1507-1512; and Charrieret al., 2014: http://dx.doi .orq/10.1 188/st 3023-014-0189-21）。

这些发现的结果是，需要用于治疗肺部疾病的可吸入半胱胺制剂。实际上，为了更好地利用半胱胺在肺部的有效性，该药物应以气雾剂的形式直接输送到患者的气道中。

肺部给药在给药方面具有许多优势，例如非侵入性给药途径，较低的代谢活性，避免首过代谢，迅速的全身吸收以及最重要的是较高的局部药物浓度，可与肺粘膜感染/发炎进行对比并改善组织愈合。然而，面对进入体内的异物颗粒，肺部呈现出多种清除机制（粘膜纤毛运输、肺泡巨噬细胞吸收性和代谢性降解），不幸的是，它们可作为吸入药物的障碍，损害其治疗功效。因此，为了限制肺部清除机制并提供增强的治疗效果和/或受控的药物释放，基于颗粒的给药系统已经出现，作为常规吸入药物溶液的创新且有希望的替代方案。

例如，US 2017/0348254公开了通过将活性成分与稳定剂（例如海藻糖和亮氨酸）一起喷雾干燥而制备的酒石酸半胱胺酒石酸微粒。然而，在雾化约160至270mg之间的喷雾干燥的粉末的量之后，所得粉末的空气动力学性能低并且细颗粒剂量的报告最小酒石酸半胱胺酒石酸盐的细颗粒剂量仅在3至6.9mg之间。因此，考虑到在雾化超过100mg的粉末后这种非常少量的药物沉积到肺中，仍然需要具有高呼吸性的有效的半胱胺可吸入制剂。

要解决的另一个问题是，鉴于通过吸入给药，半胱胺在固态下的不稳定性。不幸的是，用现有的半胱胺盐制成的可吸入肺微粒（例如美国专利2017/0348254中所述的），也处于肺输送的最佳尺寸范围（1-5 pm），显示出非常差的肺渗透性，这主要是由于灵敏度高活性成分对环境条件的影响。实际上，所述盐是吸湿的、潮解性的并且易于氧化降解。此外，从市售产品已知的半胱胺盐，例如盐酸盐和酒石酸氢盐，具有不利的粒度，这决定了差的空气动力学性质，使得所述盐不适合作为干粉制剂吸入。