[发明专利]3-氨基吡唑类化合物及其应用

说明书

本发明涉及式(Ⅰ)所示结构的3‑氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其氘代物及其应用。该化合物及其药物组合物可作为蛋白激酶抑制剂，有效抑制AXL蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，特别是涉及一种3-氨基吡唑类化合物及其应用。

背景技术

AXL是一类受体酪氨酸激酶，属于TAM受体酪氨酸激酶家族，该家族还包括其他两个成员：Mer和Tyro3。TAM最早发现于肿瘤细胞，其过表达和异位表达与免疫调节，肿瘤增殖、生长和迁移等密切相关。AXL于1988年从慢性髓性白血病病人和慢性骨髓增殖性疾病中分离。AXL广泛表达于大脑、免疫细胞、血小板、内皮细胞、骨骼肌、心脏、肝和肾等组织。维生素K依赖蛋白激酶Gas6(growth arrest-specific 6)是目前发现的研究最为广泛的一个AXL配体，TAM家族的其他配体还包括Protein S，Tubby，Tulp-1，Galectin-3。TAMs家族具有相似的蛋白结构，主要由胞外域、跨膜区和胞内域三部分组成，胞外域包括两个N-端免疫球样区Ig，和二个纤连蛋白III重复片段(FNIII)。Gas6与AXL胞外域结合以后诱导AXL二聚化，引发胞内域发生反式自磷酸化，从而激活胞内信号通路，调节一系列生理活动。如通过Src/MAPK/ERK通路，调节细胞的生长和增殖；通过PI3K/AKT通路刺激抗凋亡蛋白的表达；通过PI3K/p38/MAPK通路调节细胞迁移和增殖。AXL除了Gas6依赖的激活外，还可以通过配体非依赖的方式被激活。AXL参与正常细胞的粘附和免疫调节作用，研究发现AXL的过表达存在于多种肿瘤细胞中，Gas6/AXL调节的信号通路与多种肿瘤的发生和发展密切相关，如慢性髓细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤和肾细胞癌。已证实抑制AXL的表达可以降低胰腺癌细胞的增殖和生长，抑制乳腺癌细胞的侵袭和迁移。在非小细胞肺癌中，基因沉默AXL可以抑制肿瘤的生长。同时，AXL的高表达也与肿瘤的复发和其他抗癌药物的耐受相关，如伊马替尼(Gliver)、厄洛替尼(Tarceva)、拉帕替尼(Tyverb)。这些证据表明AXL是一个有效的肿瘤靶向治疗靶点。

Bosutinib(SKI606，PF5208763，Bosulif；Pfizer，2012)，Cabozantinib(XL184，Cometriq；Exelixis，2012)，Sunitinib(SU11248，Sutent；Pfizer，2006)等上市药物虽然具有AXL活性，但它们是多靶点药物，不具有特异性。BGB324(R428；Rigel Pharmaceuticals，BergenBio)是目前已知的特异性最高的AXL小分子抑制剂，正处于临床二期研究，2014年12月，FDA授予BGB324治疗AML的孤儿药称号。目前，还没有针对AXL激酶的小分子抑制剂上市。

发明内容

基于此，本发明提供了一类新的3-氨基吡唑类化合物，该类化合物对AXL激酶具有强烈的抑制活性。

具体技术方案如下：

具有式(I)所示结构的3-氨基吡唑类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其氘代物：

其中，X选自：CH或N；

Z选自：O或NH；

B选自：C₅～C₁₀芳基、5～10元杂芳基、C₃～C₆环烷基、C₇～C₁₃多环烷基；

R₁、R₂与A环组成取代或未取代的并杂环m为2或者3，Y选自C、N或O；