[发明专利]用于癌症治疗的使用异丁司特和第二药剂的方法和剂量方案

说明书

通过施用异丁司特（3‑异丁酰基‑2‑异丙基吡唑并[1,5‑a]吡啶）或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂来治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤及其相关症状的方法和给药方案。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年2月12日提交的美国临时申请62/629,579号的优先权日的权益，其内容通过引用整体并入本文。

背景

小分子异丁司特（ibudilast）（3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶）是巨噬细胞抑制因子（MIF）的抑制剂（Cho et al., PNAS-USA 2010 June 107: 11313-8），是环状核苷酸磷酸二酯酶（PDE）3A、4、10A1和11A1的选择性抑制剂（Gibson et al., Eur. J.Pharmacol. 538: 39-42, 2006），并且具有toll样受体4（TLR4）拮抗活性（Yang et al.,Cell Death and Disease (2016) 7, e2234; doi: l0.l038/cddis.20l6.l40）。异丁司特在CNS中广泛分布（Sanftner et al., Xenobiotica 2009 39: 964-977），并且在临床相关血浆或CNS浓度下，异丁司特选择性抑制巨噬细胞移动抑制因子（MIF），其次是PDE3、4、10和11。异丁司特还作为白三烯D4拮抗剂、抗炎药、PAF拮抗剂和血管舒张剂（Thompson CurrentDrug Reports）。据认为，异丁司特可能通过抑制神经胶质细胞的活化在哺乳动物的中枢神经系统中发挥神经保护作用（Mizuno et al., Neuropharmacology 46: 404-411, 2004）。

在日本异丁司特已广泛用于缓解与缺血性中风或支气管哮喘有关的症状。在最近的临床试验中，已经探索了其在多发性硬化症（MS）（中枢神经系统炎症性疾病）的治疗中的用途（News. Medical .Net；Pharmaceutical News，2005年8月2日）。如在该出版物中所公开的，该临床试验有望治疗“复发-缓解型MS”，但是并未提及进行性多发性硬化症。在美国专利6,395,747号中，异丁司特被公开为用于多发性硬化症的治疗，该多发性硬化症通常被理解为意味着复发缓解型多发性硬化症，而非进行性多发性硬化症。美国专利申请公开号20060160843公开了用于治疗间歇性和短期疼痛的异丁司特，但是，这与进行性神经变性疾病无关。但是，美国专利9,314,452号公开了异丁司特作为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（一种进行性神经变性疾病）的治疗方法。类似地，美国专利8,138,201号公开了异丁司特作为原发性进行性多发性硬化症和/或继发性进行性多发性硬化症的治疗方法。

概述