[发明专利]用于细胞免疫疗法的表观遗传修饰剂

说明书

本文描述了可用于增强基于细胞的免疫疗法的方法和组合物。增强的基于细胞的免疫疗法可用于治疗患有癌症和慢性病毒感染的个体。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年1月12日提交的美国临时申请序列号62/616,791和于2018年1月17日提交的美国临时申请序列号62/618,455的权益，其全部内容通过引用并于本文。

发明背景

免疫疗法是一种用于治疗癌症和慢性病毒性疾病的新兴方法。免疫疗法基于使用免疫系统的分子或细胞成分。分子疗法包括重组细胞因子、趋化因子、抗体和其他免疫调节多肽、蛋白质或小分子。基于细胞的疗法包括施用淋巴细胞群体(例如抗原呈递细胞、NK细胞或T细胞)来调节患者的免疫反应，并指导其消除慢性病毒感染、恶性肿瘤或肿瘤。

发明内容

衰竭是许多基于细胞的免疫疗法的标志，也是其阻碍。衰竭是指免疫效应细胞对特定抗原产生应答的功能和有效性下降。在患有癌症或慢性病毒感染的个体中，通常会存在抗原特异性T细胞，然而当其衰竭时，会缺乏增殖、分泌辅助细胞因子/趋化因子或杀死显示抗原的靶细胞的能力。衰竭同时影响CD4+和CD8+T细胞。在基于细胞的疗法中采用的其他细胞(例如NK细胞)可能表现出衰竭迹象，其特征在于细胞因子分泌减少和靶细胞杀伤降低。通常，与未衰竭的细胞相比，衰竭的免疫效应细胞表现出表观遗传学差异。因此，使用适当的HDAC抑制剂(HDACi)处理衰竭的T细胞或NK细胞将逆转T细胞的衰竭并增强基于细胞的免疫疗法。本文描述了采用HDACi nanatinostat结合基于细胞的免疫疗法的方法，因此增强了该疗法及其在治疗与免疫细胞衰竭有关的疾病中的用途。

本文描述了使用HDACi增强基于细胞的免疫疗法的方法。与其他HDAC抑制剂相比，用于增强本文所述的免疫疗法的HDAC抑制剂显示出乎意料的优异结果和效力。在某些实施方案中，HDACi抑制组蛋白H3的脱乙酰化(例如，提高组蛋白H3的稳态乙酰化)。在各种实施方案中，可以在体外采用这些HDACi来处理用于过继性细胞疗法的淋巴细胞群体(例如，T细胞、NK细胞)。在某些情况下，可以在体外处理患者自己的细胞，之后再次施用于该患者。在其他实施方案中，可以从体外处理未从待治疗患者中分离的原代细胞群体或细胞系。在某些实施方案中，可以用HDACi处理来自HLA匹配供体的细胞。在某些实施方案中，可以用HDACi处理来自HLA错配的供体或细胞系的细胞。在某些特定的实施方案中，HDACi是nanatinostat(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺)。