[发明专利]抗TIP-1抗体及其用途

说明书

本发明描述了抗TIP‑1抗体及其抗原结合片段。本发明还描述了编码所述抗体的核酸、包含所述抗体的组合物、制备所述抗体的方法，以及使用所述抗体治疗或预防疾病，例如癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年3月8日提交的美国临时申请62/640,123的优先权。通过引用将其公开内容整体并入本文。

发明领域

本发明涉及单克隆抗TIP-1抗体、编码该抗体的核酸和表达载体、包含该载体的重组细胞，以及包含该抗体的组合物。本发明还提供了制备抗体的方法，以及使用该抗体治疗包括癌症在内的疾病的方法。

电子提交的序列表的引用

此应用程序包含一个序列表，该序列表通过EFS-Web以ASCII格式的序列表电子提交，文件名为“689204-8WO序列表”，创建日期为2019年3月1日，大小为4kb。通过EFS-Web提交的序列表是本说明书的一部分，其全文通过引用并入本文。

发明背景

Tax互作蛋白1(TIP-1，也称为Tax1bp3或谷氨酰胺酶互作蛋白，GIP)是一种包含PDZ(PSD-95/Discs large/ZO-1同源)结构域的胞内蛋白(人类和老鼠中有124个氨基酸)。包含124个氨基酸蛋白中残基13-112的单个PDZ结构域(Olalla等，FEBS Lett 2001；488：116-122)，是TIP-1能够识别的唯一功能和结构单元。这表明TIP-1在含PDZ的蛋白中有独特作用，并且可以仅通过蛋白-蛋白互作发挥其功能。

TIP-1通过PDZ结构域与许多胞内蛋白互作，包括谷氨酰胺酶L、β-连环蛋白(β-Catenin)、FAS、HTLV Tax、HPV E6、Rhotekin和Kir 2.3(Zoetewey等，生物化学2011；50：3528-3539)。但是，TIP-1的确切生物功能仍不清楚。在人类浸润性乳腺癌细胞中检测到TIP-1表达提高，并显示与肿瘤细胞粘附、迁移和肺转移有关(Han等，生物化学和生物物理研究通讯2012；422：139-145)。

最近，发现TIP-1在辐射诱导后可易位至癌细胞表面(Yan等，癌症靶标2016；7：43352-43362)，表明TIP-1可能是基于诱导的癌症新抗原。因此，抗TIP-1单克隆抗体(mAb)可用于选择性靶标癌细胞并用作潜在的治疗药物。

发明概述

在一个总体方面，本发明涉及结合TIP-1的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段。

本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3，轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，分别具有以下多肽序列：

a.分别为SEQ ID NO：3、4、5、6、7和8；

其中抗体或其抗原结合片段特异性结合TIP-1，优选人TIP-1。

在某些实施方式中，分离的单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其多肽序列与SEQ ID NO：1至少有95％同一性，或包含轻链可变区，其多肽序列与SEQ ID NO：2至少有95％同一性。

在某些实施方式中，分离的单克隆抗体或其抗原结合片段包括：

a.具有SEQ ID NO：1所示多肽序列的重链可变区和具有SEQ ID NO：2所示多肽序列的轻链可变区。

在某些实施方式中，分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，能够通过结合细胞表面上TIP-1来介导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)，从而诱导效应子介导的肿瘤细胞裂解，和/或介导偶联药物的募集，和/或与具有抗癌效应的另一种单克隆抗体或其抗原结合片段形成双特异性抗体。