[发明专利]一种PSMA抑制剂、化合物与应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种PSMA抑制剂、化合物与应用。本发明提供的具有新型核心结构的PSMA抑制剂具有非常高的亲和力，结构稳定，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种具有PSMA抑制剂核心结构的化合物、由其得到的PSMA抑制剂，以及带有功能基团的PSMA抑制剂化合物与它们的应用。

背景技术

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家发病率常年居于首位。中国前列腺癌发病率虽低于欧美，但随着中国老龄化社会的来临和生活习惯西方化的改变，其发病人群在近年出现了较高增长。与此同时，我国前列腺癌人群里中、高危患者和进展期患者较多，比例明显高于欧美。肿瘤疗效与疾病分期密切相关，致使我国前列腺死亡率目前仍处于全球高位水平。随着医学水平的提高，目前仅一小部分前列腺癌是致命癌症(如晚期去势抗性类)，因此对癌症的精准分期与监控对优化治疗至关重要。

目前推荐的影像检查包括多参数核磁(multiparametric magnetic resonanceimaging,mpMRI)，CT(computed tomography)，核素骨显像(Bone Scan)及PET/CT等。但现有的常规影像学检查存在一定的局限性。例如对于中高危前列腺癌患者的淋巴结转移及骨转移的判断，对于生化复发患者的影像监测等方面一直是诊断的重点和难点。随着分子影像技术的进步，前列腺癌的个体化精准诊疗迎来了新的希望。迄今为止，已有大量针对前列腺癌的分子探针应用于临床，并使患者获益。其中以前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)为靶点的特异性分子探针研究近年来取得了重大突破，并迅速完成了临床转化，在前列腺癌的诊断、分期、再分期、复发监测及放射性靶向治疗等方面均显示出令人欣喜的应用价值。

PSMA是具有催化功能的膜蛋白，早期被发现于神经系统并被命名为GCPII(glutamate carboxypeptidase II)。PSMA正常表达于前列腺上皮细胞，在唾液腺、肾脏、十二指肠等器官也存在正常表达。而对于前列腺癌及某些实体肿瘤(如结肠癌、乳腺癌、肾癌及膀胱癌)的新生血管PSMA表达显著增高，其表达量与肿瘤的分化程度、转移倾向以及对激素治疗的敏感性等均显著相关。研究证实PSMA在几乎全部前列腺癌组织中均呈高表达，尤其在去势抵抗性及转移性前列腺癌中过度表达更为明显，这就使PSMA成为高灵敏度、高特异性前列腺癌转移病灶定位显像以及晚期核素靶向治疗的理想生物标志物。已有报道表明PSMA的表达与前列腺肿瘤的恶性程度和手术后的复发率相关，PSMA在TMPRSS2:ERG融合突变、雄激素受体信号传导、肿瘤细胞染色体不稳定性等环节中具有重要的作用，这使PSMA显像也可能成为肿瘤治疗预评估的手段。

由于PSMA在前列腺癌诊疗中的重要意义，抗体研究最先起步(单克隆抗体7E11-C5.3、J591等)，并被应用于显像与放射性靶向治疗实验。早期研究工作证实了该方法的可行性，但抗体作为临床常规分子影像手段具有严重局限性。抗体需要较长的体内代谢时间(通常3-7天)降低血液循环的背景，以实现足够的信噪比；其大小也限制了它的肿瘤穿透性。相比之下，小分子显像药物在临床转化方面具有巨大的优势。优良的小分子显像药物可实现快速的血液背景信号清除，配合短半衰期核素(¹¹C、⁶⁸Ga和¹⁸F等)，病人可以在1-2小时内完成药物的注射与高清晰度显像。另外，小分子不易被免疫系统识别排斥，且可以标准化的完成纯化与质控，进而保障使用安全性与重现性。