[发明专利]一种琥珀酸曲格列汀的制备方法

说明书

本发明涉及医药生产技术领域内的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其以2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基]‑4‑氟苯甲腈（Ⅱ）和3‑氨基哌啶（Ⅰ）为起始原料，先将3‑氨基哌啶和苯甲醛反应生成N‑亚苄基哌啶‑3‑胺（Ⅲ），对伯氨基进行保护，然后生产的Ⅲ再与Ⅱ进行缩合，生产缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下酸解脱去保护基，得到曲格列汀粗品（Ⅴ），最后Ⅴ跟琥珀酸成盐得到琥珀酸曲格列汀（Ⅵ）。此工艺合成方法选择的原料便宜易得，苯甲醛可以循环套用损耗小，物料成本低，是一种新的合成方法。

技术领域

本发明涉及一种控制血糖的药物的制备方法，特别涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，属于医药生产技术领域。

背景技术

琥珀酸曲格列汀(trelagliptin succinate)化学名为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟苄腈琥珀酸盐，是由日本武田制药株式会社开发的一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。曲格列汀具有良好的安全性和耐受性，每周给药1次便可有效控制血糖水平，改善患者的用药依从性，该药市场前景广阔。

目前曲格列汀的合成路线有2条：①以2-溴-5-氟甲苯(2)为起始原料，二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，升温至165℃，与氰化亚铜偶联上氰基，自由基反应形成2-溴甲基-4-氟苄腈(4)，再与3-甲基-6-氯尿嘧啶发生取代反应生成2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈，然后与R-3-氨基哌啶双盐酸盐、三氟乙酸(TFA)，在乙醇中形成目标产物曲格列汀的三氟乙酸盐。②以化合物(4)为原料，与3-甲基-6-氯尿嘧啶发生取代反应生成化合物(5)，在混合溶剂异丙醇(IPA)和水中与R-氨基哌啶双盐酸盐形成游离氨基的化合物(7)2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯腈。化合物(7)在混合溶剂四氢呋喃(THF)和IPA中与琥珀酸成盐。该方法目前生产成本高，经济效益差。

发明内容

本发明的目的是提供一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，以降低生产成本，提高产品经济效益。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括如下步骤：

(1)伯氨基保护反应：将3-氨基哌啶(Ⅰ)投入到4～6倍重量比的甲苯中，然后加入Ⅰ用量1.05～1.2倍摩尔比的苯甲醛，升温回流带水，带水结束降温过滤，得到中间体N-亚苄基哌啶-3-胺(Ⅲ)；

(2)缩合反应：将2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈(Ⅱ)和2～2.2倍摩尔比的无水碳酸钾投入到Ⅱ的4～6倍重量的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，升温至60～70℃加入Ⅲ，Ⅱ与Ⅲ的摩尔比为1:(0.95～1.05)；然后保温反应4～8小时，后降至室温过滤，滤液减压浓缩，至DMF蒸干，得红棕色油状物，即为缩合中间体Ⅳ；

(3)酸解反应：将缩合中间体Ⅳ投入到2-4倍重量比的水中，加入缩合中间体Ⅳ的3～5倍当量的盐酸，升温蒸馏苯甲醛，蒸馏过程不断补加水，至苯甲醛不再蒸出，停止反应，反应液用质量含量5％～10％的氢氧化钠溶液调节pH至中性后，降至室温，过滤，固体干燥得到中间体曲格列汀(V)粗品；

(4)成盐反应：将V投入到8～10倍重量比的无水乙醇中，升温至70～80℃溶解，加活性炭脱色过滤，滤液中加入0.9～1.1倍摩尔量的琥珀酸，继续升温回流0.5～1小时，然后降温至50～60℃并保持在该温度下搅拌3～5小时，后趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体烘干得琥珀酸曲格列汀(Ⅵ)。

本发明上述步骤对应的反应式如下：

(1)伯氨基保护反应：