[发明专利](S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法

说明书

本发明公开(S)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸的制备方法，涉及药物合成领域。该方法使用拆分试剂(1S，2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑硝基苯基)丙烷‑1，3‑二醇拆分(RS)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸，通过冷却析晶，收集固体，得到S构型非对映异构体的盐，并将S构型非对映异构体的盐加水重新溶解后进行酸化，经萃取、干燥、浓缩、重结晶得到高光学纯度的(S)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸。本发明使用便宜易得且安全性好的拆分试剂，在降低成本的同时具有45％以上的质量收率，并且能够放大至大规模工业生产，具有非常好的工业化前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法。

背景技术

肺动脉高压是一种身体机能极度衰竭的恶性疾病。安立生坦(Ambrisentan)化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(其结构式如式I所示)，是一种内皮素-1(endothelin-1,ET-1)受体拮抗剂，临床用于治疗肺动脉高压，由美国Myogen生物制药公司开发，2007年6月获得美国FDA批准上市(商品名为Letairis)，并于2011年在中国上市(商品名∶凡瑞克)。安立生坦目前已经被WHO推荐为治疗肺动脉高压心功能分级II级和III级肺动脉高血压患者的一线临床用药，市场发展潜力巨大。

目前合成该药多数经过2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物中间体，该中间体经拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸单体，而后将该单体与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应得到安立生坦。中间体拆分是合成安立生坦的关键步骤。

中国专利CN95195655.8描述了安立生坦的合成，其中包括(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成。该专利描述的方法是3,3-二苯基-2,3-环氧基丙酸酯在开环、水解后，调节反应混合物pH值至酸性，经有机溶剂提取得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，重结晶提高纯度后使用甲醇钠作为缚酸剂，以L-脯氨酸甲酯盐酸盐进行拆分，得到S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。

该拆分路线方法是目前医药行业公开使用的方法，但是其存在以下缺陷∶

(1)由于拆分过程中不需要的R构型的盐以固体形式析出，而目标的S构型盐溶解在滤液中，进行调节pH和萃取操作会在产品中引入较多的杂质。

(2)为了使S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸达到质量标准，必须对原料2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行多次重结晶纯化，直至符合要求才能使用，导致工期长、收率低；

(3)拆分反应中需要加入缚酸剂(如甲醇钠)，用以中和L-脯氨酸甲酯盐酸盐中的盐酸，增加生产成本的同时也造成废盐难以除去，易形成杂质同产品一同析出，降低产品纯度。

针对手性拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，技术人员也致力于研究了许多化学拆分试剂。但是这些拆分试剂仍然存在不可忽视的问题∶L-脯氨酸甲酯没有紫外线吸收，难以检测，不利于产品质量控制和拆分试剂回收再利用；(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺或其盐酸盐性质不稳定，且价格昂贵，增加了生产成本和质量控制的难度；(S)-1-(4-氯苯基)乙胺在国内资源有限且价格昂贵，需要大批量进口，不利于工业化生产；L-苯甘氨酰胺同样成本较高。此外，据美国专利US6559338报道，(S)-2-羟基丙酸衍生物与拆分试剂L-脯氨酸甲酯或者(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺在工艺放大至100kg很难析晶，需要复杂的工艺才能达到很高的手性纯度。因此，目前手性拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸只是实验室小试，能否进一步工业化生产应用还需进一步研究。

发明内容