[发明专利]PD-L1/CTLA-4在制备免疫抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了PD‑L1和/或CTLA‑4在免疫抑制中的用途。本发明制备了一种表达PD‑L1和CTLA‑4的PD‑L1/CTLA‑4胞膜纳米囊泡，在细胞水平和动物实验水平上，研究了PD‑L1/CTLA‑4胞膜纳米囊泡的作用，发现PD‑L1/CTLA‑4胞膜纳米囊泡可以与T细胞表面抑制性受体PD‑1结合，并与活化性受体CD28竞争抗原提呈细胞表面B7受体，抑制T细胞的活化，进而调控机体免疫反应，抑制机体对移植器官的免疫排斥。表明所述PD‑L1/CTLA‑4纳米囊泡抑制剂可用来制备抑制T细胞活性的制剂，具有应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域。更具体地，涉及PD-L1/CTLA-4在制备免疫抑制剂中的应用。

背景技术

免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，具有识别和排除抗原性异物，维持机体内环境稳定和生理平衡的功能。然而，在人体器官移植手术中，移植器官往往会引发机体的同种异体免疫排斥，使移植器官无法在机体内正常生存，甚至由于免疫排异导致机体严重的不良反应。

同种异体免疫排斥是指同种属、不同个体之间进行器官移植后，器官接受体对移植物发生特异性免疫应答的过程。同种异体免疫识别引起的T细胞活化，是引发器官排异的重要原因。在器官移植手术中，同种异体免疫排斥是导致器官移植并发症缘由之一。为了提高器官移植的成功率，临床上常于手术前后使用免疫抑制剂，降低免疫系统活性，提高器官接受体的存活率。

免疫抑制剂是对机体免疫反应具有抑制作用的药物，抑制与免疫反应有关的细胞增殖等，降低机体的免疫反应。临床上常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、环磷酰胺和环孢素A等，这些抑制剂通过抑制炎症因子、杀伤免疫细胞和抑制IL-2以阻滞免疫细胞生长，起到免疫抑制的作用；但这些抑制剂存在有激素作用广致使副作用多、肝肾毒性强及过敏等不良反应。因此，研发通过新路线抑制免疫反应的高效、安全免疫抑制剂，存有其现实意义。

PD-L1和/或CTLA-4是肿瘤免疫治疗的重要靶点，现有技术中主要公开的的均为PD-L1和/或CTLA-4靶点的抑制剂或抗体等用于肿瘤免疫治疗的相关报道。例如专利CN109890405A公开了PD-1/PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂与含有多种细胞因子组分的生物制剂用于治疗癌症的用途；专利CN109069631A公开了包含抗PD-L1和抗CTLA-4抗体的共配制品的组合物；专利CN105796597A公开了携带PD-L1和CTLA-4抗体基因的CAR-T细胞在肿瘤免疫上的应用；CN104470949A公开了用于癌症患者的免疫治疗的方法，包括对患者施用抑制PD-1/PD-L1信号传输途径的抗体，或施用这种抗体与抗CTLA-4抗体的组合。但是关于PD-L1与CTLA-4在免疫抑制，尤其是在器官移植免疫排斥中的应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供PD-L1/CTLA-4在制备免疫抑制剂中的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

本发明为了研究PD-L1和/或CTLA-4在免疫抑制，尤其是在器官移植免疫排斥中的用途，首先制备了一种表达PD-L1和/或CTLA-4的PD-L1/CTLA-4胞膜纳米囊泡。在细胞水平和动物实验水平上PD-L1/CTLA-4胞膜纳米囊泡在免疫抑制中的作用。结果表明，PD-L1胞膜纳米囊泡、CTLA-4胞膜纳米囊泡及PD-L1和CTLA-4双纳米囊泡均具有抑制T细胞的活化，进而调控机体免疫反应，抑制机体对移植器官的免疫排斥的功能；其中PD-L1和CTLA-4双纳米囊泡可以与T细胞表面抑制性受体PD-1结合，并与活化性受体CD28竞争抗原提呈细胞表面B7受体，通过PD-1/PD-L1和CTLA-4/CD80的双重相互作用，对机体的免疫系统进行抑制，具有更好的免疫抑制效果。

因此本发明首先提供PD-L1/CTLA-4的如下用途：

PD-L1和/或CTLA-4在制备免疫抑制剂中的应用。