[发明专利]一种3-（2,2-二甲基肼基）丙酸甲酯的制备新方法

说明书

一种3‑(2，2‑二甲基肼基)丙酸甲酯的制备新方法，发明了一种有效、环保的使用被当成工业废料的偏二甲基肼制备3‑(2，2‑二甲基肼基)丙酸甲酯的新方法，实现了变废为宝、提高产率、减少环境污染、容易实现商业大规模生产、降低成本、设备简单易操作等优点。

技术领域

本发明涉及一种改良的用于制备一种3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的制备新方法，属于米屈肼原料药中间体的合成技术领域。

背景技术

国际非专利名称为米屈肼，化学名为3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物由于其心脏保护作用而著名。

已知有多种制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法，其中最早制备3-(2，2，2- 三甲基肼)丙酸盐二水合物方法公开于WO 80/01068A(INST ORGANICHESKOGOSINTEZA) 1980.05.29专利中公开，该方法首先用甲基卤或硫酸二甲酯处理3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯生成合适的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐通过使用离子交换树脂柱(Amberlite IRA-400、OH型柱)转化为3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐后通过洗涤蒸馏浓缩、乙醇重结晶等工艺获得二水化合物内盐。

上述专利中公开的方法是制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的常规方法之一。另外SU978808(INST ORGANICHESKOGO SINTEZA)1982.12.07中所述的方法是3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐使用过量的标准碱性水解的方法，WO 2008028514专利公开所述；[RU 2404159，2010.11.20]公布一种方法等。在CN102036949A专利中总结以上多种制备 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物方法提到。这些方法大多数集中于避免使用电透析，且具有很多缺点：强碱性离子交换树脂在处理过程中不稳定且被分解，或氧化；强碱性离子交换树脂再生循环使用寿命得到限制；树脂再生需要大量溶剂、酸和碱以及去离子水；且离子交换能力低，因此使用此方法制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物成本一般很高。

就因为如此，获得用于生产高纯度3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐中间体方法也是很重要。印度专利申请(IN 2010CH02169)公开了一种3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐的制备方法)。 3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯是此类中间体之一。生产该中间体的常规方法是使用高纯度的 1，1-二甲基肼(偏二甲基肼)与丙烯酸甲酯反应获得。

偏二甲肼是一种低沸点，易燃，易爆，易溶于水，剧毒，致癌的无色液体，分子式(CH₃)₂NNH₂，属于弱有机碱。它不仅仅是导弹、卫星、飞船等发射试验和运载火箭的主体燃料，也是在医药领域内制备闻名于世界的治疗心血管疾病药米屈肼的关键合成原料。偏二甲基肼原料具有易氧化、自降解等缺点，比如：偏二甲基肼与大气组份可发生一系列复杂的化学反应，它很容易被空气氧化生成甲醛-N，N-二甲基腙、氨、二甲胺、N-二甲基亚硝胺、重氮甲烷、亚硝酸等20多种被氧化的剧毒衍生物，美国和俄罗斯的研究人员对重复使用被拒绝的作为工业废料的偏二甲基肼的技术进行了许多研究，但是这些研究大多数仍处于实验室研究阶段。因此，每年长期存储的偏二甲基肼，自身氧化分解产生大量被拒绝的偏二甲肼，更不能在燃料或医药合成领域使用，从而把它作为废物降解或焚烧处理。